糖尿病性视网膜病变

赵砚峰 2022/8/16 写于合肥

概 述

糖尿病视网膜病变（糖尿病眼病）是因糖尿病而导致视网膜损伤的疾病。 是发达国家失明的主要原因。 

患有 1 型和 2 型糖尿病 20 年或更长时间的患者，高达 80% 会受到糖尿病视网膜病变的影响。 至少 90% 的新病例，通过适当治疗和眼监测，可减少发展为威胁视力的更具侵袭性的视网膜病变和黄斑病变。患糖尿病的时间越长，患糖尿病视网膜病变的机会就越高。美国每年糖尿病视网膜病变占所有新失明病例的 12%。 也是 20~64 岁人群失明的主要原因。

症状和体征

几乎所有糖尿病患者在患病几十年后都会出现一定程度的视网膜损伤（“视网膜病变”）。 许多人对视力没有明显影响，只能通过视网膜检查才能发现。 随着时间推移，视网膜检查可能会出现进行性视网膜损伤，首先是视网膜血管出现小凸起，称为微动脉瘤。 然后是视网膜血管中更大的异常：棉絮斑、出血、称为“硬渗出物” 的脂质沉积、视网膜内微血管异常和外观异常的视网膜静脉。许多人最终发展到新血管在整个视网膜生长。 这些新血管经常破裂并出血。 轻微出血可导致黑浮点阻碍视力； 大出血会完全遮挡视力。 

约一半的糖尿病视网膜病变患者会出现黄斑肿胀，称为黄斑水肿，此种肿胀随时可能发生。如果肿胀发生在黄斑中心附近，可能会导致视力障碍，从轻度视力模糊到严重丧失视野中心。如果不及时治疗，约 30% 患有此类肿胀者在未来 3~5 年内出现视力障碍。黄斑水肿是糖尿病视网膜病变患者视力丧失的最常见原因。 

血管生长、肿胀和疤痕反复过程最终导致视网膜脱离，表现为突然出现暗色浮点、闪光或视力模糊。

原 因

糖尿病视网膜病变是由长期高血糖损害视网膜小血管引起，发生此种损害的机制尚不清楚。糖尿病视网膜病变的进展伴随毛细血管细胞损失、视网膜血管通透性的增加以及视网膜血流改变，所有这些都会减少输送到视网膜的血氧量。组织氧合作用不良会促使整个视网膜形成新血管，导致疾病增殖阶段。这些新血管很容易破裂，导致眼内出血、疤痕以及视网膜或黄斑损伤。

危险因素

发生糖尿病视网膜病变的主要危险因素是糖尿病病程、血糖控制不良以及较小程度高血压。糖尿病诊断 5 年后，约 25% 的 1 型糖尿病患者患有某种程度的糖尿病视网膜病变，2% 的患者患有增殖性糖尿病视网膜病变。 诊断后 15 年，患有某些视网膜病变的患者比例将增加至 80%，患有增殖性疾病的患者比例将增加至 25%。儿童例外，无论糖尿病病程长短，儿童很少出现威胁视力的视网膜病变； 然而，青春期会加速视网膜病变的进展。怀孕还会加速糖尿病视网膜病变的进展（尽管患有妊娠期糖尿病的女性没有风险）。 

长期高血糖（通过高 HbA1c 测量）和高度可变的血糖都与糖尿病视网膜病变有关。还有几个次要危险因素也会加剧糖尿病视网膜病变，即肾脏疾病、血脂异常、高体重指数和吸烟。 

2 型糖尿病中糖尿病视网膜病变的遗传易感性由基因组中的许多遗传变异组成，这些变异共同与糖尿病视网膜病变（多基因风险）相关，并与葡萄糖、低密度脂蛋白胆固醇和收缩压的遗传风险重叠。VEGFC 基因的几种变异也与黄斑水肿风险增加有关。 

唐氏综合症患者拥有额外的 21 号染色体物质，几乎不会患糖尿病性视网膜病变。 此种保护作用似乎是由于内皮抑素水平升高所致，内皮抑素是源自 XVIII 胶原蛋白的抗血管生成蛋白。 XVIII 胶原蛋白基因位于 21 号染色体。 

据观察，人类和小鼠模型，色素性视网膜炎的发病率会导致微血管病变越来越少。色素性视网膜炎会导致中周边视野中杆状受体丧失，从而减少与 VEGF 释放和视网膜中不需要的血管生长相关的耗氧量。 

由于间歇性上呼吸道阻塞导致血液饱和度降低，阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 与糖尿病眼病的较高发病率相关。阻塞性睡眠呼吸暂停治疗有助于降低糖尿病并发症的风险。

发病机制

糖尿病视网膜病变是视网膜小血管和神经元受损的结果。 导致糖尿病视网膜病变的最早变化包括与视网膜血流量减少相关的视网膜动脉变窄； 内视网膜神经元功能障碍，随后外视网膜功能发生变化，与视觉功能的微妙变化相关； 血视网膜屏障功能障碍，保护视网膜免受血液中许多物质（包括毒素和免疫细胞）的影响，导致血液成分渗漏到视网膜神经丛。随后，视网膜血管基底膜增厚，毛细血管退化并失去细胞，特别是周细胞和血管平滑肌细胞。导致血流丧失和进行性缺血，以及微小动脉瘤，这些动脉瘤表现为从毛细血管壁伸出的球状结构，招募炎症细胞； 以及视网膜神经元和神经胶质细胞高级功能障碍和退化。此种情况通常在被诊断为糖尿病后约 10~15 年出现。 

一项实验研究表明，周细胞死亡是由血糖持续激活蛋白激酶 C 和丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 引起，后者通过一系列中间体抑制通过血小板衍生生长因子受体的信号传导：支持细胞生存的信号传导 、增殖和生长。 该信号传导撤销导致该实验模型中细胞程序性死亡（细胞凋亡）。 

此外，糖尿病患者体内过量的山梨醇沉积在视网膜组织，也认为在糖尿病视网膜病变中发挥作用。 

一项遗传学研究表明，糖尿病视网膜病变与血糖、低密度脂蛋白胆固醇和收缩压水平具有相似遗传倾向，表明血糖控制和心脏代谢因素可能在糖尿病视网膜病变的发生过程中发挥重要作用。

筛 查

由于缺乏症状，多数糖尿病视网膜病变患者在去看眼科医生之前并不知道自己患有此种疾病。美国糖尿病协会 (ADA) 和国际眼科理事会 (ICO) 均建议糖尿病患者定期进行眼科检查，以筛查糖尿病视网膜病变（妊娠期糖尿病患者除外）。美国糖尿病协会建议在 2 型糖尿病诊断时以及 1 型糖尿病发病后五年内进行全面的眼科检查。 对于怀孕的糖尿病女性，美国糖尿病协会建议在怀孕前、每 3 个月以及产后一年进行眼部检查。国际眼科理事会建议糖尿病患者进行眼部检查，包括视力检查和通过检眼镜或视网膜摄影进行的视网膜检查。 

冰岛、爱尔兰和英国是唯一拥有完整的国家糖尿病视网膜病变筛查计划的国家，而欧洲大陆部分地区、亚洲部分地区和博茨瓦纳也已实施了大量的区域筛查计划。英国糖尿病视网膜病变筛查是糖尿病患者护理标准的一部分。对糖尿病患者进行一次正常筛查后，建议每年进一步筛查。这些项目中已采用远程眼科技术。

诊断与分期

糖尿病视网膜病变通常通过使用检眼镜检查视网膜诊断。美国眼科学会将糖尿病视网膜病变按照严重程度分为 5 期。第 1 期 “无明显视网膜病变” 描述的是视网膜检查健康者。接下来 3 期：轻度、中度和重度非增殖性糖尿病视网膜病变 (NPDR) ，描述视网膜损伤程度的增加。 轻度 NPDR 患者的视网膜存在微动脉瘤，但没有其他损伤。严重 NPDR 患者，视网膜每个象限有 20 处以上视网膜出血，至少 2 个视网膜象限有 1 种独特视网膜静脉损伤模式，称为“静脉珠状”，且视网膜任何部位都有明显的视网膜内微血管异常。 中度 NPDR 定义为比轻度 NPDR 更严重，但尚未达到重度 NPDR 的标准。第 5 期，增殖性糖尿病视网膜病变，指整个视网膜形成新血管（“视网膜新生血管”），或血液渗入玻璃体液（“玻璃体出血”）或玻璃体膜和视网膜之间（“视网膜前出血”）。 

同一指南将黄斑水肿分为 2 期：“明显不存在黄斑水肿” 和 “明显存在黄斑水肿”。 后者进一步细分为“轻度”：视网膜增厚或远离黄斑中心的脂质沉积； “中度”：中心附近增厚或沉积； 和 “严重”：黄斑中心增厚或沉积。光学相干断层扫描经常用于评估黄斑水肿。 

视网膜专家使用荧光素血管造影术进一步评估糖尿病视网膜病变的严重程度并确定黄斑损伤部位。

西式治疗

糖尿病视网膜病变有 4 种常见的治疗方法：抗 VEGF 注射、类固醇注射、全视网膜激光光凝和玻璃体切除术。 目前的治疗方案可以预防 90% 的严重视力丧失。 

尽管这些治疗非常成功（减缓或阻止进一步的视力丧失），但不能治愈糖尿病视网膜病变。 激光手术治疗时应谨慎，导致视网膜组织损失。 注射曲安西龙或抗 VEGF 药物通常更为谨慎。 某些患者会导致视力显著增加，特别是在黄斑水肿情况下。  

此外，糖尿病视网膜病变的标准治疗包括改善血糖、血压和血液胆固醇控制，所有这些都可以减少糖尿病视网膜病变进展。

轻度或中度非增殖性糖尿病视网膜病变

对于患有轻度至中度非增殖性糖尿病视网膜病变者，美国眼科学会仅建议更频繁地进行视网膜检查（每 6~12 个月 1 次），因为这些人患增殖性视网膜病变或黄斑水肿的风险增加。注射抗 VEGF 药物或类固醇可以减少约一半接受治疗的眼睛糖尿病视网膜病变进展； 然而，这是否会导致长期视力改善尚不清楚。

糖尿病黄斑水肿

视力丧失风险最高者（即黄斑中心附近有水肿）从眼部注射抗 VEGF 疗法阿柏西普、贝伐珠单抗或雷珠单抗中获益最多。尽管人们通常在治疗的第一年接受更频繁的注射，但在随后几年减少注射频率足以维持缓解，但尚无广泛接受的给药方案。抗 VEGF 治疗后眼没有改善的患者可能会接受激光光凝术，通常采用短激光脉冲形式。患有黄斑水肿但没有视力丧失的患者无法从治疗中受益； 美国眼科学会建议推迟治疗，直到视力下降到至少 20/30。

激光光凝

激光光凝可用于治疗糖尿病视网膜病变的两种情况。 首先，治疗黄斑水肿，其次，治疗整个视网膜（全视网膜光凝）以控制新生血管形成。广泛用于增殖性视网膜病早期阶段。 激光有不同类型，且有证据表明对治疗增殖性糖尿病视网膜病变有益。

全视网膜激光光凝

对于患有增殖性或严重非增殖性糖尿病视网膜病变者，可通过全视网膜激光光凝治疗预防视力丧失。 

目标是在视网膜造成 1,600~2,000 处烧伤，希望减少视网膜需氧量，从而减少缺血可能性。通过多次治疗完成。 

在治疗晚期糖尿病视网膜病变时，烧伤用于破坏视网膜中形成的异常新血管。 事实证明，可将有风险的眼严重视力丧失的风险降低 50%。 

使用激光之前，眼科医生会扩张瞳孔并使用麻醉药麻醉眼。 某些情况下，医生还可能麻醉眼睛后面的区域以减轻不适。 患者面对激光机而坐，医生将特殊的镜片放在眼睛上。 医生可以使用单点激光、用于二维图案（例如正方形、环形和弧形）的图案扫描激光，或通过实时跟踪视网膜眼球运动工作的导航激光。在手术过程中，患者会看到闪光。 这些闪光常常会给患者带来不舒服的刺痛感。 激光治疗后，应建议患者在瞳孔仍散大的几个小时内不要开车。 在这一天剩下的时间里，视力很可能会保持模糊。 虽然眼本身不会有太大疼痛，但疼痛可能会持续数小时。 

手术后，患者会失去一些周边视力，尽管患者可能几乎察觉不到。 然而，该手术确实保留患者的视线中心。 激光手术也可能会稍微降低颜色和夜视能力。 

患有增殖性视网膜病变者始终面临新出血以及青光眼（新血管并发症）的风险。 意味着可能需要多次治疗才能保护视力。

药 物

    玻璃体内注射曲安奈德 Intravitreal triamcinolone acetonide

曲安奈德是长效类固醇制剂。 与注射安慰剂治疗的眼睛相比，通过玻璃体内注射曲安奈德治疗糖尿病黄斑水肿患者可能会在一定程度上改善视力。注射到玻璃体腔，类固醇可以减轻糖尿病黄斑病引起的黄斑水肿（黄斑处视网膜增厚），从而可能导致视力增加。 曲安奈德的作用不是永久性，可持续长达 3 个月，因此需要重复注射才能维持有益效果。 在已经接受过白内障手术的眼中发现玻璃体内注射曲安奈德的最佳效果。 玻璃体内注射曲安奈德的并发症包括白内障、类固醇诱发青光眼和眼内炎。

    玻璃体内抗VEGF Intravitreal anti-VEGF

2017 年系统评价更新发现有适度证据表明，一年后阿柏西普在改善视力结果方面可能比贝伐珠单抗和雷珠单抗具有优势。然而，在玻璃体出血情况下，抗 VEGF 注射在恢复视力方面的效果不如玻璃体切除术联合全视网膜激光光凝。

手 术

有些人需要玻璃体切除恢复视力，而不是激光手术。 当玻璃体内有大量血液时进行玻璃体切除术。 涉及去除混浊的玻璃体并用盐水溶液代替。 

研究表明，大出血后立即进行玻璃体切除术者比等待手术更有可能保护视力。 早期玻璃体切除术对于胰岛素依赖型糖尿病患者特别有效，他们因眼出血而失明的风险可能更大。 

玻璃体切除术可以在全身或局部麻醉下进行。 医生在巩膜或眼白切小切口。 接下来，将小仪器放入眼中以取出玻璃体并将盐水溶液注入眼中。 

玻璃体切除术后患者可能很快就能回家，或者可能要求在医院过夜。 手术后，眼会发红且敏感，患者通常需要佩戴眼罩数天或数周以保护眼。 还处方药滴眼剂以防止感染。 有证据表明，在玻璃体切除术之前或期间给予抗 VEGF 药物可能会降低玻璃体后腔出血风险。玻璃体切除术经常与其他治疗方式结合使用。

中医辩证治疗

1. 气滞血瘀证

    症状：眼底出血、静脉迂曲扩张、视力下降伴刺痛。

    病机：瘀血阻络，视网膜微循环障碍。

    治法：活血化瘀，通络明目。

2. 气阴两虚证

    症状：视力模糊、口干乏力、舌淡苔白。

    病机：长期高血糖耗伤气阴，视网膜毛细血管基底膜增厚。

    治法：益气养阴，滋补肝肾。

3. 肝肾不足证

    症状：视力骤降、眼前黑影飘动、腰膝酸软。

    病机：肝肾阴虚，目络失养。

    治法：滋补肝肾，明目退翳。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

约 35% 的糖尿病患者患有某种糖尿病视网膜病变； 约 10% 有一定程度的视力丧失。糖尿病视网膜病变在 1 型糖尿病患者中尤其常见，诊断后 5 年内影响 25%，诊断后 10 年影响 60%，诊断后 15 年影响 80%。疾病进展的机会很大程度上受血糖控制影响，平均 7% 的糖尿病患者患有增殖性糖尿病视网膜病变和 7% 的糖尿病黄斑水肿。糖尿病视网膜病变是 20~74 岁人群视力丧失的主要原因。 

1990~2015 年，全球糖尿病视网膜病变负担急剧增加，视力障碍患者从 140 万增加到 260 万； 从 20 万人失明到 40 万人。很大程度上是由于低收入和中等收入国家 2 型糖尿病负担日益增加。