鼠    疫

赵砚峰 2020/9/5 写于合肥

概 述

鼠疫是由鼠疫耶尔森菌引起的传染病。症状包括发热、虚弱和头痛。通常在暴露后 1-7 天开始。鼠疫有 3 种形式，每种都会影响身体的不同部位并引起相关症状。肺鼠疫感染肺部，导致呼吸急促、咳嗽和胸痛；鼠疫会影响淋巴结，使肿胀；败血性鼠疫感染血液并导致组织变黑并死亡。

腺鼠疫和败血症通常通过跳蚤叮咬或处理受感染动物传播，肺鼠疫通常通过空气传染性飞沫人与人之间传播。诊断通常通过在淋巴结、血液或痰液发现细菌。

高危人群可接种疫苗。暴露于肺鼠疫病例者可以接受预防性药物治疗。如果感染，用抗生素和支持性治疗。通常抗生素包括庆大霉素和氟喹诺酮类药物组合。治疗后死亡风险约为 10%，没有治疗的死亡风险约为 70%。

全球范围内，每年报告约 600 例病例。 2017年，病例最多的国家包括刚果民主共和国、马达加斯加和秘鲁。美国农村地区偶尔发生感染，据信细菌在啮齿动物中传播。历史上曾发生过大规模爆发，最著名的是 14 世纪的黑死病，导致欧洲超过 5000 万人死亡。

症状和体征

鼠疫有几种不同临床表现。 最常见的形式是腺鼠疫，其次是败血症和肺鼠疫。 其他临床表现包括鼠疫脑膜炎、鼠疫咽炎和眼鼠疫。鼠疫的一般症状包括发热、寒战、头痛和恶心。 如果患有腺鼠疫会有淋巴结会肿胀。 对于肺鼠疫患者，症状可能（或可能不）包括咳嗽、胸痛和咯血。

腺鼠疫

跳蚤叮咬并将反流液污染伤口时，引起鼠疫的细菌就会进入组织。 鼠疫耶尔森氏菌可以在细胞内繁殖，即使被吞噬仍然可以存活。 一旦进入体内，细菌就会进入淋巴系统，从而排出间质液。 鼠疫细菌分泌几种毒素，其中一种已知会导致 β-肾上腺素能阻滞。

鼠疫耶尔森氏杆菌通过受感染淋巴管传播，直至到达淋巴结，从而引起急性淋巴结炎。 肿大的淋巴结形成与疾病相关的特征性淋巴结肿大，这些淋巴结肿大的尸检显示大多是出血性或坏死性。

如果淋巴结不堪重负，感染会进入血液，导致继发性败血性鼠疫，如果肺部播种，则可能导致继发性肺鼠疫。

败血性鼠疫

淋巴管最终会流入血液，因此鼠疫细菌可能会进入血液并传播到身体几乎任何部位。 败血性鼠疫，细菌内毒素引起弥散性血管内凝血 (DIC)，导致全身出现微小血块，并可能导致血块缺血性坏死（由于该组织缺乏循环/灌注而导致组织死亡）。 DIC 会导致身体凝血资源耗尽，从而无法再控制出血。 因此，皮肤和其他器官会出现出血，导致红色和/或黑色斑片状皮疹和咯血/呕血（咳血/吐血）。 皮肤上有肿块，看起来有点像昆虫叮咬； 通常是红色，有时中间是白色。 未经治疗，败血性鼠疫通常是致命。 早期使用抗生素治疗可将死亡率降低至 4%-15%。

肺鼠疫

肺鼠疫是由肺部感染引起。引起咳嗽，从而产生含有细菌细胞的空气飞沫，并可能感染吸入者。 肺鼠疫潜伏期短，通常 2-4 天，但有时只需数小时。 最初迹象与其他几种呼吸道疾病没有区别； 包括头痛、虚弱、吐血或吐血。 病程很快； 除非及时得到诊断和治疗，通常在数小时内，否则可能会在 1-6 天死亡； 未经治疗的病例死亡率接近 100%。

原 因

鼠疫耶尔森氏菌可通过以下任 1 种方式传播给未感染的个体：

    飞沫接触—对着他人咳嗽或打喷嚏

    直接身体接触—接触感染者，包括性接触

    间接接触—通常是通过接触土壤污染或受污染的表面

    空气传播—如果微生物可以长时间留在空气中

    粪口传播—通常来自受污染的食物或水源

    媒介传播—由昆虫或其他动物传播。

鼠疫耶尔森氏菌在动物宿主中传播，特别是在啮齿动物中，在除澳大利亚以外的所有大陆发现的自然感染病灶中。鼠疫的自然疫源地位于热带和亚热带纬度以及全球温带温暖地区的宽阔地带，位于北纬 55 度和南纬 40 度之间。 与流行的看法相反，老鼠并没有直接引发腺鼠疫的传播。它主要是一种寄生在老鼠身上的跳蚤（Xenopsylla cheopis）的疾病，使老鼠自己成为鼠疫的第一批受害者。当一个人被跳蚤咬伤时，就会发生人体内的啮齿动物传播感染，该跳蚤是通过叮咬啮齿动物而感染的，而啮齿动物本身已被携带该疾病的跳蚤叮咬而感染。细菌在跳蚤内部繁殖，粘在一起形成一个堵塞它的胃并导致它饿死的塞子。然后跳蚤咬住宿主并继续进食，即使它无法平息饥饿，因此，跳蚤将被细菌污染的血液吐回被咬伤的伤口。然后黑死病细菌感染一个新的人，跳蚤最终死于饥饿。鼠疫的严重爆发通常是由啮齿动物的其他疾病爆发或啮齿动物种群的增加引起的。

21 世纪对 1665 年英格兰德比郡山谷 Eyam 村爆发的鼠疫进行的一项研究发现，四分之三的病例很可能是人传人所致。传播，特别是在家庭内部，比以前想象的要大得多。

诊 断

鼠疫的症状通常是非特异性，为明确诊断鼠疫，需要进行实验室检测。鼠疫耶尔森氏菌可以通过显微镜和培养样本来识别，这可以作为参考标准来确认一个人是否患有鼠疫。样本可以从血液、粘液（痰）或抽吸物中获得从发炎的淋巴结（淋巴结）。如果一个人在采集样本之前服用了抗生素，或者如果将该人的样本运送到实验室有延迟和/或样本储存不当，则可能会出现假阴性结果。

聚合酶链式反应 (PCR) 也可用于诊断鼠疫，通过检测细菌基因如 pla 基因（纤溶酶原激活剂）和 caf1 基因（F1 荚膜抗原）的存在。 PCR 测试需要非常小的样本，对活细菌和死细菌都有效。出于这个原因，如果一个人在收集样本进行实验室检测之前接受了抗生素，他们可能会有假阴性培养和阳性 PCR 结果。

检测鼠疫耶尔森氏菌抗体的血液检测也可用于诊断鼠疫，但这需要在不同时间采集血液样本，以检测 F1 抗体滴度的急性期和恢复期之间的差异。

2020年，一项关于通过采集痰液或淋巴腺鼠疫来检测 F1 包膜抗原（F1RDT）的快速诊断测试研究发布。结果表明快速诊断 F1RDT 测试可用于疑似肺鼠疫和腺鼠疫但不能用于无症状的人。 F1RDT 可能有助于为及时治疗和快速公共卫生反应提供快速结果，因为研究表明 F1RDT 对肺鼠疫和腺鼠疫都高度敏感。但是，在使用快速检测时，需要确认阳性和阴性结果才能确定或拒绝确诊鼠疫病例的诊断，并且检测结果需要在流行病学背景下进行解释，因为研究结果表明，尽管 40 人中有 40 人1000人感染鼠疫的人被正确诊断，317人被误诊为阳性。

早期诊断

及早诊断鼠疫可减少疾病的传播或传播。

预防

只要能够保持标准和飞沫预防措施，就没有必要对将照顾肺鼠疫患者的急救人员和医疗保健提供者进行暴露前预防。在外科口罩短缺、患者过度拥挤、医院病房通风不良或其他危机情况下，如果有足够的抗微生物药物供应，则可能需要进行暴露前预防。

对于与肺鼠疫患者有密切接触（<6 英尺）、持续接触且未佩戴足够个人防护设备的人员，应考虑进行暴露后预防。对于意外接触传染性材料的实验室工作人员和人员，也可考虑进行暴露后预防与受感染动物有密切接触（<6 英尺）或直接接触的人，例如兽医、宠物主人和猎人。

2021 年出版的鼠疫治疗和预防临床指南中提供了有关暴露前和暴露后预防的具体建议。

疫苗接种

细菌学家 Waldemar Haffkine 于 1897 年研制出第一种鼠疫疫苗。他在英属印度进行了大规模的接种计划，据估计，在 1897 年至 1925 年间，从孟买发出了 2600 万剂 Haffkine 抗鼠疫疫苗，使鼠疫死亡率降低了50%-85%。

由于截至 2021 年人类鼠疫在世界大部分地区很少见，因此除了暴露风险特别高的人以及生活在地方性鼠疫地区的人外，不需要常规接种疫苗，这意味着它在人口和特定地区，例如美国西部。对于大多数前往最近报告病例已知的国家的旅行者来说，甚至没有指示，特别是如果他们的旅行仅限于拥有现代酒店的城市地区。因此，美国 CDC 仅建议以下人群接种疫苗：(1) 所有与鼠疫杆菌耐药的实验室和现场工作人员：(2) 从事鼠疫杆菌气溶胶实验的人员； （3）在地方性鼠疫无法预防的地区（如一些灾区）从事野外作业的人员。 Cochrane Collaboration 的一项系统评价发现，没有足够质量的研究对疫苗的功效发表任何声明。

西式治疗

如果及时诊断，各种形式的鼠疫通常对抗生素治疗高度敏感。 常用的抗生素有链霉素、氯霉素和四环素。 新一代抗生素中，庆大霉素和强力霉素已证明在鼠疫单药治疗中有效。 美国疾病控制和预防中心于 2021 年发布鼠疫治疗和预防指南。

鼠疫细菌可能会产生耐药性，并再次成为主要的健康威胁。 1995 年在马达加斯加发现一例耐药性细菌病例。2014 年 11 月和 2017 年 10 月报告马达加斯加的进一步爆发。

中医辩证治疗

1. 腺鼠疫

    症状：寒战高热、淋巴结肿大，面红耳赤，烦渴欲饮，甚至神识模糊。

    治疗原则：解表清热、解毒消肿。

2. 肺鼠疫

    症状：高热烦渴、咳嗽气急、胸痛、咯血或咯痰带血，面红目赤，苔黄舌红紫，脉滑数。

    治疗原则：清热解毒、化痰散结、凉血止血。

3. 败血型鼠疫

    症状：高热神昏、斑疹紫黑、鼻衄呕血、便血尿血、舌绛、脉细数，或体温骤降、面白肢冷、脉微欲绝。

    治疗原则：清营解毒、凉血止血。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

全球每年报告约 600 例病例。 2017年，病例最多的国家包括刚果民主共和国、马达加斯加和秘鲁。它在历史上曾发生过大规模爆发，最著名的是 14 世纪的黑死病，导致超过 5000 万人死亡。近年来，病例分布在主要发生在马达加斯加的小型季节性暴发和流行地区的零星暴发或孤立病例之间。

2022 年，在 1338 年和 1339 年位于吉尔吉斯斯坦的三个坟墓中的人类遗骸中发现了所有现代鼠疫耶尔森氏菌 DNA 链的可能来源。众所周知，1346 年围攻克里米亚的卡法市是第一场瘟疫随后爆发，随后蔓延到欧洲。与其他古代和现代链相比，对 DNA 进行测序描绘了细菌的家谱。今天影响吉尔吉斯斯坦狨猴的细菌最接近坟墓中发现的链，这表明这也是鼠疫从动物转移到人类的地方。

生化武器

鼠疫作为生物武器有着悠久的历史。古代中国和中世纪欧洲的历史记载详细说明了匈奴/匈奴、蒙古、土耳其人和其他群体使用受感染的动物尸体（如牛或马）和人类尸体来污染敌人的供水。据记载，汉代将军霍去病在与匈奴作战时死于这种污染。据报道，瘟疫受害者也被弹射器扔进了被围困的城市。

1347 年，热那亚人在克里米亚半岛上的一个大型贸易中心卡法（Caffa）被詹尼·贝格（Jani Beg）指挥的金帐汗国蒙古勇士军队围攻。在一场旷日持久的围攻之后，据报道蒙古军队因这种疾病而萎靡不振，他们决定将感染的尸体用作生物武器。尸体被弹射过城墙，感染了居民。这一事件可能导致黑死病通过他们的船只转移到欧洲南部，这可能解释了它的迅速蔓延。

二战期间，日军以大量跳蚤的繁殖和放生为基础，研制出武器化鼠疫。在日本占领满洲期间，731部队故意用鼠疫细菌感染中国、朝鲜和满洲的平民和战俘。这些被称为“maruta”或“原木”的受试者随后通过解剖进行研究，其他人在仍然有意识的情况下通过活体解剖进行研究。道格拉斯·麦克阿瑟 

(Douglas MacArthur) 免除了东京法庭的成员，例如石井四郎 (Shiro Ishii)，但其中 12 人在 1949 年的哈巴罗夫斯克战争罪审判中被起诉，其中一些人承认在周围 36 公里（22 英里）半径内传播了鼠疫常德市。

Ishii 发明了含有活老鼠和跳蚤的炸弹，爆炸载荷非常小，以传递武器化微生物，通过使用陶瓷而不是金属弹头外壳，克服了炸药杀死受感染动物和昆虫的问题。虽然没有关于陶瓷外壳实际使用的记录，但存在原型并且据信已在二战期间用于实验。

二战后，美国和苏联都开发了将肺鼠疫武器化的手段。实验包括各种递送方法、真空干燥、确定细菌大小、开发抗抗生素菌株、将细菌与其他疾病（如白喉）结合以及基因工程。从事苏联生物武器计划的科学家表示，苏联的努力是巨大的，并且生产了大量武器化的瘟疫细菌。许多苏联和美国项目的信息基本上无法获得。雾化肺鼠疫仍然是最严重的威胁。

鼠疫很容易用抗生素治疗。如果发生此类袭击，一些国家（例如美国）手头有大量物资，从而使威胁不那么严重。