人类乳头瘤病毒感染

赵砚峰 2019/9/9 写于合肥

概 述

人类乳头瘤病毒 (HPV) 感染是由来自乳头瘤病毒科的 DNA 病毒引起。许多 HPV 感染不引起症状，90% 的人在 2 年内自行消退。某些情况下，HPV 感染持续存在并导致疣或癌前病变。根据受影响部位，这些病变会增加宫颈癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌、口腔癌、扁桃体癌或咽喉癌的风险。几乎所有的宫颈癌都是由 HPV 引起。2 种病毒株，HPV16 和 HPV18，占病例的 70%。 HPV16 导致几乎 90% 的 HPV 阳性口咽癌。上面列出的 60%-90% 的其他癌也与 HPV 相关。 HPV6 和 HPV11 是生殖器疣和喉乳头状瘤的常见原因。

HPV 感染是由人乳头瘤病毒引起的，人乳头瘤病毒是来自乳头瘤病毒家族的 DNA 病毒。已描述 170 多种类型。1 个人可能感染不止 1 种类型的 HPV，而且此病只影响人类。40 多种类型可能通过性接触传播并感染肛门和生殖器。性传播类型持续感染的风险因素包括第 1 次性交年龄、多个性伴侣、吸烟和免疫功能差。这些类型通常通过持续直接皮肤传播，阴道和肛交是最常见途径。 HPV感染也可以在怀孕期间从母亲传播给婴儿。没有证据表明 HPV 可以通过马桶座圈等常见物品传播，但导致疣的类型可能通过地板等表面传播。普通洗手液和消毒剂无法杀死 HPV，这增加病毒通过污染物非活体传染源传播的可能性。

HPV 疫苗可以预防常见的感染类型。为最有效，接种应在性活动开始之前，因此建议在 9-13 岁之间接种。宫颈癌筛查，例如巴氏涂片检查（“巴氏涂片”）或应用醋酸后的宫颈检查，可以检测早期癌和可能发展为癌的异常细胞。筛查可以早期治疗，从而获得更好的结果。筛查减少宫颈癌病例数和死亡数。尖锐湿疣可以通过冷冻去除。

几乎每个人在生命的某阶段感染 HPV。 HPV 是全球最常见的性传播感染 (STI)。 2018 年，全球估计有 569,000 例新发宫颈癌病例，其中 311,000 人死亡。这些宫颈癌中约有 85% 发生在低收入和中等收入国家。在美国，每年约有 30,700 例由 HPV 引起的癌病例发生。约 1% 的性活跃成年人患有尖锐湿疣。自古希腊时代起就有皮肤疣病例描述，直到 1907 年才确定是由病毒引起。

症状和体征

某些 HPV 类型，例如 HPV-5，可导致感染持续终生，而不出现临床症状。 HPV 1 型和 2 型可在一些感染者中引起普通疣。 HPV 6 型和 11 型可引起生殖器疣和喉乳头状瘤病。

许多 HPV 类型具有致癌性。 下表列出 HPV 感染的常见症状和相关的 HPV 毒株。

疣

HPV 皮肤感染（“皮肤”感染）非常普遍。 HPV 皮肤感染可导致疣（疣）非癌性皮肤生长。 疣是由皮肤外层细胞快速生长引起。 虽然自古希腊时代就已描述疣病例，但直到 1907 年才知道它们的病毒原因。

皮肤疣最常见于儿童时期，通常会在数周至数月内自发出现和消退。 复发性皮肤疣很常见。 所有 HPV 都认为能够在皮肤存在的少量干细胞中建立长期“潜伏”感染。 尽管这些潜伏感染可能永远不会完全根除，但免疫控制认为可阻止疣等症状出现。 免疫控制是 HPV 类型特异性，意味着个体可能对 1 种 HPV 类型产生抗药性，同时对其他类型保持敏感。

疣的类型包括：

    常见疣通常出现在手和脚，也可能出现在其他部位，例如肘或膝。 普通疣具有典型花椰菜状表面，通常略高于周围皮肤。 皮肤 HPV 类型可导致生殖器疣，与癌的发生无关。

    足底疣向内生长，通常在行走时引起疼痛。

    甲下或甲周疣形成于甲下、指甲周围或角质层（甲周）。 比其他地方的疣更难治疗。

    扁平疣最常见于手臂、面部或前额。 像普通疣一样，扁平疣最常见于儿童和青少年。 免疫功能正常者，扁平疣与癌发生无关。

普通疣、扁平疣和足底疣在人与人之间传播的可能性要小得多。

尖锐湿疣

生殖器区皮肤 HPV 感染是全球最常见的性传播感染。此种感染与生殖器或肛门疣（医学上称为尖锐湿疣或性病疣）有关，这些疣是生殖器 HPV 感染最容易识别的迹象。

导致生殖器疣的 HPV 菌株通常不同于导致身体其他部位（例如手或脚，甚至大腿内侧）的疣。多种 HPV 类型可引起生殖器疣，但 6 型和 11 型加起来约占所有病例的 90%。然而，总共有 40 多种 HPV 是通过性接触传播，且可感染肛门和生殖器皮肤。此种感染可能导致尖锐湿疣，也可保持无症状。

绝大多数生殖器 HPV 感染不会引起明显症状，且在几个月内被免疫系统清除。此外，即使没有明显感染症状，也可能将病毒传播给他人。多数人在生命的某个阶段感染生殖器 HPV，目前约有 10% 的女性受到感染。生殖器 HPV 感染的发生率大幅增加发生在个体开始从事性活动的年龄。与皮肤 HPV 一样，对生殖器 HPV 的免疫认为对特定的 HPV 毒株具有特异性。

喉乳头状瘤病

除生殖器疣，感染 6 型和 11 型 HPV 导致罕见的疾病，称为复发性喉乳头状瘤病，其中疣在喉部或呼吸道的其他区域形成。这些疣可以经常复发，可能干扰呼吸， 极少数情况下发展为癌。 由于这些原因，建议重复手术去除疣。

癌

病毒类型

约 12 种 HPV 类型（包括 16、18、31 和 45 型）称为“高危”类型，持续感染与口咽癌、喉癌、外阴癌、阴道癌、子宫颈癌、阴茎癌和肛门癌有关。 这些癌都涉及到分层上皮组织的 HPV 性传播感染。 感染 HPV 和 HIV 的个体患宫颈癌或肛门癌的风险增加。 HPV 16 型是最有可能导致癌症的毒株，约占所有宫颈癌的 47%，以及许多阴道癌和外阴癌、阴茎癌、肛门癌和头颈癌。

病例统计

2002 年全世界估计有 561,200 例新癌症病例（占所有新癌症的 5.2%）可归因于 HPV，这使得 HPV 成为癌症最重要的传染性原因之一。 与 HPV 相关的癌症占全球确诊癌症病例总数的 5% 以上，在发展中国家，这种发病率更高，据估计每年会导致近 50 万例病例。

美国每年约有 30,700 例由 HPV 引起的癌症病例发生。

恶性肿瘤

一些感染者的免疫系统可能无法控制 HPV。持续感染高危 HPV 类型，如 16、18、31 和 45 型，可能有利于恶性肿瘤发生。香烟烟雾等辅助因素增加患与 HPV 相关肿瘤的风险。

HPV 认为通过将基因组整合到核 DNA 而导致肿瘤。 HPV表达的早期基因，如 E6 和 E7，作为致癌基因促进肿瘤生长和恶性转化。 HPV 基因组整合还可通过促进与 DNA 拷贝数改变相关的基因组不稳定性而导致癌变。

E6 产生蛋白质（也称为 E6），同时与 p53 和 E6 相关蛋白 (E6-AP) 的两种宿主细胞蛋白结合。 E6AP 是 E3 泛素连接酶，目的是用泛素的翻译后修饰标记蛋白。通过结合这两种蛋白，E6 诱导 E6AP 将泛素分子链连接到 p53，从而标记 p53 进行蛋白酶体降解。通常，p53 在 DNA 损伤的情况下起到阻止细胞生长和促进细胞死亡的作用。 p53 还上调 p21 蛋白，从而阻断细胞周期蛋白 D/Cdk4 复合物的形成，从而阻止视网膜母细胞瘤蛋白 (RB) 的磷酸化，进而通过阻止 E2F 的激活来阻止细胞周期进程。简而言之，p53 是一种肿瘤抑制蛋白，当 DNA 损伤发生时，它会阻止细胞周期并阻止细胞生长和存活。因此，由 E6 诱导的 p53 降解促进不受调节的细胞分裂、细胞生长和细胞存活，所有特征癌症。

值得注意的是，虽然 E6、E6AP 和 p53 之间的相互作用是第一个被表征的，但宿主细胞中还有多种其他蛋白质与 E6 相互作用并协助诱导肿瘤。

皮肤鳞状细胞癌

研究表明，多种 HPV 类型与皮肤鳞状细胞癌之间存在联系。此种情况下，体外研究表明 HPV 病毒 E6 蛋白可能抑制紫外线诱导细胞凋亡。

宫颈癌

几乎所有宫颈癌病例都与 HPV 感染有关，其中 70% 的病例存在 HPV16 和 HPV18 两种类型。2012 年，国际癌症研究机构认为 12 种 HPV 类型对宫颈癌具有致癌性：16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 和 59. HPV 是宫颈癌发生所必需。持续 HPV 感染会增加患宫颈癌的风险。此类感染发生率增加的个体是 HIV/AIDS 女性，患宫颈癌的风险增加 22 倍。

宫颈癌中的致癌 HPV 类型属于 α 乳头瘤病毒属，可进一步分为 HPV 进化枝。两个主要致癌 HPV 进化

枝，alphapapillomavirus-9 (A9) 和 alphapapillomavirus-7 (A7)，分别包含 HPV16 和 HPV18。这两个 HPV 进化枝显示出对肿瘤分子特征和患者预后有不同的影响，进化枝 A7 与更具侵袭性的途径和较差的预后相关。

2012年，全球约有 52.8 万例宫颈癌新病例和 26.6 万人死于宫颈癌。其中约 85% 发生在发展中国家。

多数宫颈 HPV 感染会免疫系统迅速清除，不会发展为宫颈癌（见下文病毒学中的清除小节）。由于正常宫颈细胞转化为癌变细胞的过程很慢，因此癌症发生在长期感染 HPV 的者，通常超过 10 年或更长时间（持续感染）。此外，HPV 感染和宫颈癌都驱动新陈代谢可能与代谢途径相关酶的异常调节相关修饰。

非欧洲 (NE) HPV16 变体比欧洲 (E) HPV16 变体更易致癌。

肛门癌

研究表明 HPV 感染与肛门癌之间存在联系。 很大比例的肛门癌发现性传播的 HPV。 此外，同时感染高危 HPV 的 HIV 阳性个体患肛门癌的风险要高出 17-31 倍，与男性发生性关系的特别是 HIV 阳性的男性患肛门癌的风险要高出 80 倍。

肛门巴氏涂片筛查肛门癌可能有益于肛交男性或女性亚群。 但是，没有一致意见认为此种筛查有益，或者应该接受肛门巴氏涂片检查。

阴茎癌

HPV 与约 50% 的阴茎癌有关。 美国阴茎癌约占男性所有癌病例的 0.5%。 HPV16 是检测到的最常见的相关类型。 感染 HIV 和 HPV 者患阴茎癌的风险增加 2-3 倍。

头颈癌

口腔感染高危致癌 HPV 类型（最常见的是 HPV 16）与越来越多的头颈癌相关。这种关联与烟草和酒精的使用无关。

性传播形式的 HPV 约占全球口腔癌和上咽癌（口咽癌）的 25%，当地的百分比差异很大，美国 70% ，巴西 4%。与感染 HPV 的伴侣肛交或口交可能会增加患此类癌的风险。

美国新诊断出与 HPV 相关的头颈癌病例数已超过宫颈癌病例数。此类癌的发病率已从 1988 年的每 100,000 人中估计的 0.8 例增加到 2012 年的每 100,000 人中的 4.5 例，且到 2015 年，该比率还在继续增加。研究人员通过口交增加来解释这些最近数据。此种类型的肿瘤在男性中比在女性中更常见。

已经报道 HPV 阳性和 HPV 阴性头颈癌的突变谱，进一步证明是根本不同的疾病。

肺 癌

一些证据将 HPV 与上呼吸道良性和恶性肿瘤联系起来。国际肿瘤研究机构发现，与未患肺癌的人相比，患有肺癌者更容易产生几种高危型 HPV 抗体。研究人员在 1,633 名肺癌患者和 2,729 名非肺癌患者中寻找 HPV，发现肺癌患者的 HPV 类型比非肿瘤患者多，肺癌患者，患 8 种严重 HPV 的几率显著增加。此外，通过免疫组化和体外研究对 HPV 结构蛋白的表达表明，支气管癌及其前驱病变中存在 HPV。另一项研究在病例的呼出气冷凝液 (EBC)、支气管刷洗和肿瘤性肺组织中检测到 HPV，发现 16.4% 的受非小细胞肺癌影响的受试者存在 HPV 感染，但在对照组中没有。欧洲和美洲报告的肺癌中 HPV 的平均频率分别为 17% 和 15%，亚洲肺癌样本中 HPV 的平均数为 35.7%，在某些国家和地区之间存在相当大的异质性。

皮肤癌

少数 HPV 可能会导致免疫系统较弱者发生疣状表皮异常增生 (EV)。 该病毒未经免疫系统控制，导致皮肤细胞过度产生角蛋白，导致类似疣或皮角的病变最终转化为皮肤癌，其发展过程尚不清楚。 与 EV 相关的特定类型的 HPV 是 HPV5、HPV8 和 HPV14。

原 因

传 播

性传播 HPV 分为两类：低风险和高风险。低风险 HPV 会在生殖器或周围引起疣。 6 型和 11 型导致 90% 的所有生殖器疣和复发性呼吸道乳头状瘤病，导致气道良性肿瘤。高危 HPV 导致肿瘤，由约 10 几种已确定的类型组成。 16 型和 18 型是导致大多数 HPV 引起的癌症的原因。这些高危 HPV 会导致世界上 5% 的癌症。美国高危 HPV 导致 3% 的女性肿瘤病例和 2% 的男性肿瘤病例。

持续性生殖器 HPV 感染的风险因素会增加患肿瘤风险，包括第一次性交、多个伴侣、吸烟和免疫抑制的早期年龄。生殖器 HPV 通过持续的直接皮肤接触传播，最常见的方式是阴道性交、肛交和口交。有时在怀孕期间从母亲传播给婴儿。 HPV 很难通过标准医院消毒去除，且可能在医疗机构中通过可重复使用的妇科设备（例如阴道超声换能器）传播。传染期仍然未知，但可能至少只要可见的 HPV 病变持续存在。即使在治疗病变且不再可见或存在之后，HPV仍可能传播。

围产期

虽然生殖器 HPV 类型可以在出生时母婴传播，但在新生儿中出现生殖器 HPV 相关疾病的情况很少见。 然而，缺乏外观并不排除无症状潜伏感染，因为该病毒已证明能够隐藏数 10 年。 HPV 6 型和 11 型的围产期传播可导致青少年复发性呼吸道乳头状瘤病 (JORRP) 发生。 JORRP 罕见，美国每 100,000 名儿童中约有 2 例。如果女性在分娩时出现尖锐湿疣，则 JORRP 发生率要高得多，但在此种情况下发生 JORRP 的风险仍然低于 1%。

生殖器感染

生殖器 HPV 感染主要通过接触受感染的性伴侣生殖器、肛门或口传播。

120 种已知人类乳头状瘤病毒，有 51 种和 3 种亚型感染生殖器黏膜。 15 种归类为高风险类型

（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73 和 82），3 种为可能高风险类型（26、 53 和 66），以及 12 个低风险

（6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81 和 89）。

避孕套不能完全防止病毒感染，包括大腿内侧在内的生殖器周围区域没有被覆盖，因此这些区域暴露在感染者皮肤下。

手 (经手传播)

研究表明 HPV 在同一个人和性伴侣的手和生殖器之间传播。 Hernandez 每隔一个月对 25 对异性恋夫妇的每个人的生殖器和惯用手测试，平均为期 7 个月。她发现 2 对夫妇，其中男性的生殖器感染女性的手感染高危 HPV，2 对是她的手感染他的生殖器，一对是她的生殖器感染他的手，2 对是他感染自己的手，而她感染自己的手。在这 25 对夫妇中，手不是主要传播源，但很重要。

Partridge 报告说，男性的指尖对高危 HPV 呈阳性反应的比率（每两年 26%）是生殖器（48%）的一半以上。 Winer 报告说，性活跃女性的指尖样本中有 14% 呈阳性。

非性手接触似乎在 HPV 传播中几乎没有作用。 Winer 在她的指尖研究开始时发现所有 14 个处女女性的指尖样本均为阴性。在另一份关于生殖器 HPV 感染的报告中，1% 的未发生性接触的处女女性（76 人中的 1 人）检测出 HPV 阳性，而 10% 的处女女性报告非穿透性性接触为阳性（72 人中的 7 人）。

共享物品

共享可能受污染的物品，例如剃须刀，可能会传播 HPV。 尽管有可能，但女性生殖器 HPV 感染通过性交以外的途径传播并不常见。 手指与生殖器接触是可能的传播方式，但不太可能成为重要来源。

血 液

尽管传统上认为 HPV 不能通过血液传播，因为认为只感染皮肤和粘膜组织，但最近的研究对这一概念提出质疑。从历史上看，HPV DNA 已在宫颈癌患者的血液中检测到。 2005 年，一个研究小组报告说，在 57 名患有垂直或输血获得性 HIV 感染的性幼稚儿科患者的冷冻血液样本中，其中 8 名（14.0%）样本也检测出 HPV-16 阳性。这似乎表明 HPV 有可能通过输血传播。然而，由于通过其他方式非性传播 HPV 的情况并不少见，因此无法明确证实这一点。 2009 年，一个小组对来自 180 名健康男性供体的澳大利亚红十字会血液样本进行了 HPV 检测，随后在 15 名（8.3%）样本中发现了一种或多种病毒株的 DNA。然而，需要注意的是，检测血液中是否存在 HPV DNA 与检测血液中的病毒本身并不相同，病毒本身是否能够或确实存在于受感染个体的血液中仍是未知数。因此，HPV是否可以通过血液传播仍有待确定。这是值得关注的，因为目前没有对献血进行 HPV 筛查，并且至少一些组织，如美国红十字会和其他红十字会目前似乎没有禁止 HPV 阳性个体献血。

手 术

已经记录 HPV 的医院传播，尤其是对外科工作人员传播。 外科医生，包括泌尿科医生和/或房间里的任何人，在对尖锐湿疣（疣）进行电灼或激光消融时会因吸入有害病毒颗粒而感染 HPV。有 1 例激光外科医生在对肛门生殖器尖锐湿疣患者行激光消融后出现广泛的喉乳头状瘤病。

病毒学

HPV 感染仅限于复层上皮基底细胞，是它们复制的唯一组织。病毒不能与活组织结合；通过微磨损或其他暴露基底膜部分的上皮创伤感染上皮组织。感染过程很慢，需要 12-24 小时才能开始转录。据信，当病毒粒子仍驻留在基底膜和细胞表面时，所涉及的抗体起主要中和作用。

HPV 损伤认为是由感染的基底角质形成细胞的增殖引起的。感染通常发生在宿主中的基底细胞通过受干扰的上皮屏障暴露于传染性病毒时，就像在性交期间或轻微皮肤擦伤后发生的那样。 HPV 感染未显示为溶细胞性；相反，病毒颗粒是由于脱屑细胞的退化而释放的。 HPV可以在没有宿主的情况下在低温下存活数月；因此，患有足底疣的人可以通过赤脚走路来传播病毒。

HPV 是小型双链环状 DNA 病毒，基因组约 8000 个碱基对。 HPV生命周期严格遵循宿主角质形成细胞的分化程序。认为 HPV 病毒粒子通过微磨损感染上皮组织，由此病毒粒子与假定的受体如 α 整联蛋白、层粘连蛋白和膜联蛋白 A2 结合，导致病毒粒子通过网格蛋白介导的内吞作用和/或小窝蛋白介导的内吞作用取决于 HPV 的类型。此时，病毒基因组通过未知机制被转运至细胞核，并以每个细胞 10-200 个病毒基因组的拷贝数建立自身。随着宿主角质形成细胞开始分裂并在上皮细胞的上层越来越分化，一个复杂的转录级联随后发生。

进 化

各种 HPV 毒株的系统发育总体上反映智人的迁移模式，并表明 HPV 可能随着人类群体变化而多样化。 研究表明，HPV 沿着反映人类宿主种族的 5 个主要分支进化，并随人类群体变化而多样化。 

研究人员最初发现 HPV16 的 2 个主要变种：欧洲型 (HPV16-E) 和非欧洲型 (HPV16-NE)。最近基于数千个 HPV16 基因组的分析表明，确实存在 2 个主要分支，它们进一步细分为 4 个谱系（指定为 A-D），甚至进一步细分为 16 个亚谱系（A1-4、B1-4、C1-4 和 D1-）。A1-A3 亚系构成欧洲变体，A4 亚洲变体，B1-B4 非洲 I 型变体，C1-C4 非洲 II 型变体，D1 北美变体，D2 亚裔美国人 I 型变体，D3 亚洲 美国 II 型变种。不同谱系和亚谱系具有不同的致癌能力，总体而言，非欧洲谱系认为会增加患肿瘤的风险。尽管HPV16 是 DNA 病毒，但不同谱系之间存在重组迹象。根据对 3600 多个基因组的分析，其中 0.3% 至 1.2% 可能是重组。因此，理想情况下，HPV16 的基因分型（用于癌症风险评估）不应仅基于某些基因，而应基于整个基因组的所有基因。 

名为 HPV16-Genotyper 的生物信息学工具执行 i) HPV16 谱系基因分型，ii) 检测潜在的重组事件，iii) 在提交的序列中识别已报告（文献中）会增加肿瘤风险突变/SNP。

E6/E7 蛋白

高危 HPV 类型的两种主要癌蛋白是 E6 和 E7。 “E” 名称表明这两种蛋白质是早期蛋白质（在 HPV 生命周期的早期表达），“L” 名称表明是晚期蛋白质（晚期表达）。HPV 基因组由 6 个早期（E1、E2、E4、E5、E6 和 E7）开放阅读框（ORF）、两个晚期（L1和L2）ORF 和 1 个非编码长控制区（LCR）组成。宿主细胞被感染后，病毒早期启动子被激活，且包含所有 6 个早期 ORF 的多顺反子初级 RNA 被转录。 然后，这种多顺反子 RNA 经过主动 RNA 剪接，生成多种 mRNA 亚型。剪接同工型 RNA 之一 E6*I 作为 E7 mRNA 翻译 E7 蛋白。然而，病毒早期转录受到病毒 E2 调节，高 E2 水平会抑制转录。 HPV 基因组通过破坏 E2 ORF 整合到宿主基因组中，从而防止 E2 对 E6 和 E7 的抑制。 因此，病毒基因组整合到宿主 DNA 基因组中会增加 E6 和 E7 表达，从而促进细胞增殖和恶性肿瘤的机会。 E6 和 E7 的表达程度与最终可能发展的宫颈病变类型相关。

在肿瘤中的作用

有时，乳头瘤病毒基因组被发现整合到宿主基因组中，在致癌 HPV 中尤其明显。 E6/E7 蛋白使两种肿瘤抑制蛋白 p53（被 E6 失活）和 pRb（被 E7 失活）失活。病毒癌基因 E6 和 E7 被认为可以改变细胞周期，从而将分化的宿主角质形成细胞保持在有利于病毒基因组复制扩增和随后的后期基因表达状态。 E6 与具有泛素连接酶活性的宿主 E6 相关蛋白结合，可泛素化 p53，导致蛋白酶体降解。 E7（在致癌 HPV 中）充当主要转化蛋白。 E7 竞争视网膜母细胞瘤蛋白 (pRb) 结合，释放转录因子 E2F 反式激活其靶标，从而推动细胞周期向前发展。 所有 HPV 均可诱导短暂增殖，但只有 16 和 18 株可以在体外使细胞系永生化。 研究还表明，HPV 16 和 18 不能单独使原代大鼠细胞永生化； 需要激活 ras 癌基因。 在宿主上皮的上层，晚期基因 L1 和 L2 被转录/翻译，并作为结构蛋白封装扩增的病毒基因组。 一旦基因组被包裹，衣壳似乎会经历氧化还原依赖性组装/成熟事件，这与跨越基底上皮和角化上皮组织层的天然氧化还原梯度有关。 这种组装/成熟事件稳定了病毒粒子，并增加它们的特异性感染性。然后病毒粒子可以在宿主上皮的死亡鳞片中脱落，病毒生命周期继续。2010 年的一项研究发现，E6 和 E7 参与 HPV 诱导的肿瘤中 连环蛋白核积累和 Wnt 信号传导激活。

潜伏期

一旦 HPV 病毒体侵入细胞，就会发生主动感染，病毒就可以传播。 鳞状上皮内病变 (SIL) 发生并可在临床上检测到之前可能需要数月至数年的时间。 从活跃感染到临床可检测到疾病的时间可能使流行病学家很难确定哪个伴侣是感染源。

清除与再感染

HPV 感染可以被多数人清除，无需采取医疗措施或产生后果。

如果存在新的或持续感染源，清除感染并不总能产生免疫力。Hernandez 2005 年 6 月对 25 对夫妇进行的研究报告称，“许多情况表明，在病毒清除后出现明显的再感染。”

诊 断

已识别出 170 多种 HPV，并用数字表示。 分为“低风险”和“高风险”类型。 低风险类型导致疣，高风险类型导致病变或恶性肿瘤。

宫颈检查

美国癌症协会的指南根据女性年龄、筛查历史、风险因素和测试选择推荐不同的宫颈癌筛查策略。由于 HPV 与宫颈癌之间的联系，目前建议在平均风险的无症状成人早期发现宫颈癌，主要通过宫颈细胞学检查，无论 HPV 疫苗接种状态如何。 30-65 岁的女性最好每 5 年进行 1 次 HPV 检测和巴氏试验。其他年龄组，单独巴氏试验足够，除非诊断出具有未确定意义的非典型鳞状细胞 (ASC-US)。建议与 Pap 测试和 HPV 测试共同测试，因为可以降低假阴性率。根据美国国家癌症研究所的说法，“最常见的测试检测来自几种高危 HPV 类型的 DNA，无法识别存在的类型。另一种测试是针对 16 型和 18 型 HPV 的 DNA，这两种类型导致多数与 HPV 相关的肿瘤。第三项测试可以检测几种高危 HPV 类型的 DNA，并可指示是否存在 HPV-16 或 HPV-18。第 4 项测试可以检测最常见的高危 HPV 类型 RNA。这些测试可以在细胞异常明显之前检测到 HPV 感染。

理论上，HPV DNA 和 RNA 测试可用于识别取自身体任何部位细胞中的 HPV 感染。然而，这些测试仅被 FDA 批准用于两个适应症：用于对似乎患有在 30 岁以上的女性，巴氏试验结果和宫颈癌筛查结合巴氏试验结果异常。

口腔检查

美国预防服务工作组和美国牙科协会的口咽癌筛查指南建议进行常规视觉检查，但由于口咽部的某些部位很难看到，这种癌症通常只能在后期才被发现。

口咽癌的诊断是通过对脱落的细胞或组织进行活检。国家综合癌症网络和美国病理学家学院建议在口咽癌中检测 HPV。然而，虽然建议进行检测，但目前美国 FDA 没有推荐用于检测口腔肿瘤中 HPV 的特定类型的检测。因为 HPV 16 型是口咽癌中最常见的类型，所以 p16 免疫组织化学是用于确定是否存在 HPV 的一种测试选择，这有助于确定治疗过程，因为 p16 阴性的肿瘤具有更好的结果。另一个可靠的选择是 HPV DNA 原位杂交 (ISH)，允许 HPV 的可视化。

男性检查

尽管 HPV 很常见，但可用的检测范围并不广泛；多数 HPV 研究使用公众无法获得的工具和定制分析。临床医生通常依靠年轻人中的疫苗和高清除率（参见病毒学中的清除小节）降低疾病和死亡率的风险，并在肿瘤出现时治疗。其他人认为，减少更多男性和女性的 HPV 感染，即使它没有任何症状，对于预防更多癌症而不是仅仅治疗它们很重要（群体免疫）。在使用检测的地方，阴性检测结果表明可以避免传播，而阳性检测结果表明需要屏蔽（避孕套、手套）以防止传播，直到感染清除。

研究已经在男性中检测并发现了 HPV，包括手指、嘴巴、唾液、肛门、尿道、尿液、精液、血液、阴囊和阴茎上的高危类型（即癌症中发现的类型）。

上一节中提到的 Qiagen/Digene 试剂盒成功地用于测试与高危 HPV 呈阳性的女性长期交往的男性的阴茎、阴囊和肛门。其中 60% 被发现携带病毒，主要在阴茎上。其他研究使用细胞刷和定制分析。

在一项研究中，研究人员对受试者的尿道、阴囊和阴茎进行了采样。从尿道采集的样本对 HPV 感染率的影响不到 1%。像这样的研究导致朱利亚诺建议对龟头、轴和它们之间的折痕以及阴囊进行取样，因为对尿道或肛门进行取样对诊断的帮助很小。邓恩推荐龟头、轴、折痕和包皮。

在一项研究中，受试者被要求在取样前 12 小时内不要清洗他们的生殖器，包括尿道、阴囊和阴茎。其他研究对洗手保持沉默——这是手研究中的一个特殊空白。

一项小型研究使用湿细胞刷，而不是弄湿皮肤。它发现，在用刷子擦拭皮肤之前，先用 600 粒度的金刚砂纸擦拭皮肤，而不是在没有任何准备的情况下擦拭皮肤时，HPV 阳性的男性比例更高。目前尚不清楚金刚砂纸是否收集了病毒粒子，或者只是将它们松开以供棉签收集。

研究发现自我收集（使用金刚砂纸和涤纶棉签）与临床医生进行的收集一样有效，有时甚至更有效，因为患者比临床医生更愿意大力刮擦。女性在使用卫生棉条、棉签、细胞刷和灌洗液进行自我采样方面也取得了类似的成功。

几项研究使用细胞刷对指尖和指甲下进行采样，而不会弄湿该区域或刷子。

其他研究分析了尿液、精液和血液，发现了不同数量的 HPV，但目前还没有公开的检测方法。

其他检查

尽管可以在其他类型的感染中检测 HPV DNA，但在美国没有 FDA 批准的一般筛查检测或加拿大政府批准的检测，因为该检测没有结论并且被认为在医学上是不必要的。

生殖器疣是低风险生殖器 HPV 的唯一可见迹象，可以通过目视检查来识别。然而，这些可见的生长是非致癌 HPV 类型的结果。 5% 的醋酸（醋）用于通过使异常组织呈现白色来识别疣和鳞状上皮内瘤变 (SIL) 病变，但成功有限，但大多数医生发现这种技术仅在潮湿区域有用，例如作为女性生殖道。目前，男性 HPV 检测仅用于研究。

已经完成了通过抗体存在来检测 HPV 的研究。该方法正在寻找血液中的免疫反应，如果患者是 HPV 阳性，血液中将含有 HPV 抗体。此类测试的可靠性尚未得到证实，因为截至 2018 年 8 月还没有 FDA 批准的产品；对于筛查目的，血液检测将是一种侵入性较小的检测。

预防

HPV 疫苗可预防常见的感染类型。 为有效，必须在感染发生之前使用，因此建议 9-13 岁使用。 宫颈癌筛查，例如使用巴氏试验 (pap) 或在使用醋酸后观察宫颈，可发现早期癌或可能发展为癌的异常细胞。 允许早期治疗，从而产生更好结果。 发达国家，筛查减少宫颈癌人数和死亡人数。 疣可通过冷冻去除。

疫 苗

三种疫苗可用于预防某些 HPV 类型的感染：Gardasil、Gardasil 9 和 Cervarix；所有这三种都可以防止最初感染 16 型和 18 型 HPV，这会导致大多数与 HPV 相关的癌症病例。 Gardasil 还可以预防 6 型和 11 型 HPV，它们会导致 90% 的生殖器疣。 Gardasil 是一种重组四价疫苗，而 Cervarix 是二价疫苗，由 L1 衣壳蛋白的病毒样颗粒 (VLP) 制备。 Gardasil 9 是非价的，它有可能预防约 90% 的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌。它可以保护 6、11、16、18、31、33、45、52 和 58 型 HPV；后五种导致高达 20% 的宫颈癌，这些宫颈癌以前没有被覆盖。

这些疫苗对已经感染 16 型和 18 型 HPV 的女性几乎没有益处。因此，该疫苗主要推荐给那些在性交期间尚未接触 HPV 的女性。世界卫生组织关于 HPV 疫苗接种的立场文件清楚地概述了在公共部门项目中使用 HPV 疫苗的适当且具有成本效益的策略。

有高度确定性的证据表明，HPV 疫苗可以预防年轻女性的宫颈癌前病变，尤其是那些接种过疫苗的 15 至 26 岁的女性。HP​​V 疫苗不会增加严重不良事件的风险。需要更长时间的随访来监测 HPV 疫苗对宫颈癌的影响。

CDC 建议 11-12 岁的人每隔至少 6 个月注射两次疫苗，13 岁及以上的人注射三剂。在大多数国家，它们只供女性使用，但在许多国家被批准供男性使用，并为澳大利亚的十几岁男孩提供资金。该疫苗对现有的 HPV 感染或宫颈病变没有任何治疗作用。 2010 年，美国 49% 的少女接种了 HPV 疫苗。

在研究表明该疫苗对年轻女孩比对年龄较大的青少年更有效之后，英国、瑞士、墨西哥、荷兰和魁北克于 2014 年开始为 15 岁以下的女孩提供两剂疫苗。

对于接受 HPV 疫苗的女性，宫颈癌筛查建议没有改变。即使在接种疫苗后，仍然建议女性继续进行宫颈筛查，例如巴氏涂片检查，因为它不能预防所有类型的宫颈癌。

男性和女性都是 HPV 携带者。 Gardasil 疫苗还可以保护男性免受肛门癌、疣和生殖器疣的侵害。

自首次开发以来，已经观察到这两种疫苗的效力持续时间，并且预计会持续很长时间。

2014 年 12 月，FDA 批准了一种基于 Gardasil 的九价疫苗 Gardasil 9，以防止感染第一代 Gardasil 涵盖的四种 HPV 病毒株以及导致 20% 宫颈癌的其他五种病毒株。 HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52 和 HPV-58）。

避孕套

疾病控制和预防中心表示，男性“使用安全套可能会降低生殖器人乳头瘤病毒 (HPV) 感染的风险”，但与其他性传播疾病相比，其保护程度较低，“因为 HPV 也可能通过接触区域传播 （例如，受感染的皮肤或粘膜表面）没有被避孕套覆盖或保护。” 然而，在宫颈癌筛查中观察到的衣原体感染和 HPV 感染之间的严格相关性表明，在这方面使用安全套可为女性提供足够的保护。

消 毒

该病毒异常顽强，对最常见的消毒剂免疫。 是第 1 个证明对戊二醛灭活具有抗性的病毒，戊二醛是医院中最常用的强效消毒剂之一。 稀释的次氯酸钠漂白剂有效，但不能用于某些类型的可重复使用的设备，例如超声换能器。 由于这些困难，人们越来越担心在医疗设备传播病毒的可能性，特别是不能高压灭菌的可重复使用妇科设备。 对于此类设备，一些卫生当局鼓励使用紫外线消毒或非次氯酸盐“基于氧化的高水平消毒剂 [漂白剂]，标签声称用于无包膜病毒”，例如强过氧化氢溶液或二氧化氯湿巾。 这种消毒方法预计对HPV 相对有效。

西式治疗

目前没有针对 HPV 感染的特异性治疗方法。 然而，病毒感染通常被免疫系统清除到无法检测到的水平。 根据疾病控制和预防中心的数据，对于 90% 的病例，人体的免疫系统会在 2 年内自然清除 HPV（有关详细信息，请参阅病毒学中的清除小节）。 但是，对于病毒是否被消灭或降低到无法检测到的水平，专家们意见不一，而且很难知道它何时具有传染性。

许多健康诊所通常推荐和实施后续护理。 随访有时不成功，因为部分接受治疗者没有返回接受评估。 除电话和邮件正常方法外，短信和电子邮件还可以提高返回就诊人数。 截至 2015 年，尚不清楚宫颈上皮内瘤变治疗后的最佳随访方法。

中医辩证治疗

人类乳头瘤病毒(HPV)感染可发生

    1. 疣病：如足底疣、甲下或甲周疣、扁平疣和尖锐湿疣；

    2. 瘤病：如喉乳头状瘤；

    3. 癌：如皮肤癌、宫颈癌、肛门癌、阴茎癌、头颈癌、肺癌等。

 中医辨证一般可分为：湿热下注证、脾虚湿困证、肝郁气滞证、肝肾阴虚证和正气亏虚证。可按具体证型调理。

1. 湿热下注证

    病机：多因外感湿热邪毒或饮食不节导致湿热内生。

    治法：清热利湿。

2. 脾虚湿困证

    病机：常因脾胃运化功能失调导致水湿内停，湿浊下注引发。

    治法：健脾益气。

3. 肝郁气滞证

    病机：多由情志不畅致使肝气郁结，气血运行受阻而形成。

    治法：疏肝解郁。

4. 肝肾阴虚证

    病机：因肝肾阴液亏虚导致虚火内扰。

    治法：滋补肝肾、清退虚热。

5. 正气亏虚证

    病机：多因久病体虚或劳累过度导致机体防御功能下降，邪气乘虚而入。

    治法：扶正祛邪、益气固表。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

全球范围内，12% 的女性 HPV DNA 呈阳性，比率因年龄和国家而异。 HPV 感染率最高的是年轻女性，25 岁​​以下女性的感染率为 24%。欧洲和美洲老年人群的发病率下降，但非洲和亚洲的下降幅度较小。撒哈拉以南非洲（24%）和东欧（21%）的比率最高，北美（5%）和西亚（2%）最低。

全球最常见的 HPV 类型是 HPV16 (3.2%)、HPV18 (1.4%)、HPV52 (0.9%)、HPV31 (0.8%) 和 HPV58 (0.7%)。高危型 HPV 也分布不均，HPV16 在非洲的发病率约为 13%，在西亚和中亚为 30%。

与许多疾病一样，HPV 对低收入和资源匮乏的国家的影响尤为严重。例如，撒哈拉以南非洲地区较高的 HPV 感染率可能与该地区人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的高接触率有关。影响疾病全球传播的其他因素是性行为，包括首次性行为的年龄、性伴侣的数量以及获得屏障避孕的难易程度，所有这些都在全球范围内有所不同。

美 国

据估计，HPV 是美国最常见的性传播感染。大多数性活跃的男性和女性可能会在其生命的某个阶段感染生殖器 HPV。美国社会健康协会估计，大约 75-80% 的性活跃美国人会在其一生中的某个时候感染 HPV。到 50 岁时，超过 80% 的美国女性将感染至少一种生殖器 HPV。据估计，在 2000 年，15-44 岁的美国人中约有 620 万例新的 HPV 感染；其中，估计有 74% 发生在 15 至 24 岁的人群中。在研究的 STD 中，生殖器 HPV 是最常见的获得性。在美国，估计有 10% 的人口患