肝 内 胆 管 癌

赵砚峰 2023/1/28 写于石家庄

概 述

肝内胆管癌是第 2 常见原发性肝癌，已造成重大经济和健康负担。过去几十年呈上升趋势。由于缺乏早期诊断的特异性表现和工具，多数患者诊断时已是晚期。发生胆管癌的危险因素包括原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、肝硬化、丙型肝炎、乙型肝炎、肝吸虫感染和先天性肝畸形。晚期胆管癌通常无法治愈，早期发现可通过手术切除、化疗、放疗、动脉栓塞等治疗。通过手术完全切除肿瘤者有治愈机会。本病通常发生在 70 多岁；原发性硬化性胆管炎患者通常发生在 40 多岁。

症状和体征

肝内胆管癌常见体征是肝功能检查异常、黄疸、腹痛、全身瘙痒、体重减轻、发热、以及粪便或尿液颜色改变。血液检查通常显示胆红素、碱性磷酸酶和 γ 谷氨酰转移酶水平升高，转氨酶水平相对正常。这些实验室检查结果表明胆管阻塞，而不是炎症或肝实质感染，是黄疸的主要原因。

危险因素

本病常继发于原发性硬化性胆管炎，与溃疡性结肠炎密切相关。肝吸虫或华支睾吸虫定植与胆管癌的发展有关。患有慢性肝病者，无论是病毒性肝炎（例如乙型肝炎或丙型肝炎）、酒精性肝病还是其他原因引起的肝硬化，患胆管癌的风险显著增加。HIV 感染也确定为胆管癌的潜在危险因素。感染幽门螺杆菌和肝螺杆菌可导致胆管癌。亚洲部分地区常见的肝内胆管结石与胆管癌密切相关。暴露于放射造影剂的二氧化钍与胆管癌的发生有关。

诊 断

超声可识别梗阻和胆管扩张，某些情况下可足以诊断胆管癌。 CT 扫描也可显示肝内实质性肿块。胆道树成像可显示涉及胆道的整体病变。内镜逆行胰胆管造影 (ERCP) 已广泛用于此目的。内镜超声也可与 ERCP 时进行，可提高活检准确性，并获得有关淋巴结侵犯和可手术性信息。经皮经肝胆管造影、磁共振胰胆管造影 (MRCP) 是 ERCP 的替代方法。血清癌胚抗原 (CEA) 和 CA19-9 水平通常升高，可与成像一起用于支持胆管癌的疑似诊断。腹腔镜检查可用于分期。胆管癌组织学是典型的高至中分化腺癌。 免疫组化可用于诊断，并可用于区分胆管癌与肝细胞癌和其他胃肠道肿瘤转移。 细胞学刮片通常无法诊断，因为这些肿瘤通常具有促纤维增生基质，因此不会释放刮片带有的诊断性肿瘤细胞。

西式治疗

除非所有肿瘤都可以完全切除（手术切除），否则胆管癌认为是无法治愈且迅速致死的疾病。 由于多数情况下只能在手术期间评估肿瘤的可手术性，因此多数患者会接受探查性手术，除非已经有明确迹象表明肿瘤无法手术。

辅助化疗和放疗

如果可通过手术切除肿瘤，可能手术后接受辅助化疗或放射治疗，以提高治愈机会。 如果组织切缘为阴性（即肿瘤已被完全切除），辅助治疗的益处不确定。 在这种情况下，辅助放射治疗的阳性和阴性结果均已报告，截至 2007 年 3 月尚未进行前瞻性随机对照试验。辅助化疗似乎对完全切除肿瘤者无效。 联合放化疗在此种情况下的作用尚不清楚。 然而，如果肿瘤组织切缘呈阳性，表明肿瘤未通过手术完全切除，则根据现有数据，通常建议放射辅助治疗和可能的化学治疗。

晚期病变治疗

多数胆管癌病例表现为无法手术（不可切除）的病变，此种情况通常接受姑息性化疗，有或无放疗。一项随机对照试验表明，化疗可改善无法手术的胆管癌患者生活质量并延长生存期。没有普遍使用的单一化疗方案，通常建议在可能情况下参加临床试验。用于治疗胆管癌的化疗药物包括 5-氟尿嘧啶与亚叶酸、吉西他滨作为单一药物，或吉西他滨加顺铂、伊立替康或卡培他滨。一项小型初步研究表明，酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼可能对晚期胆管癌患者有益。放射治疗似乎可以延长已切除肝外胆管癌患者的生存期，而关于在不可切除胆管癌中使用的少数报道似乎显示提高生存率，但数量​​很少。

佩米替尼 (Pemazyre) 是成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 的激酶抑制剂，于 2020 年 4 月在美国被批准用于医疗用途。适用于治疗具有成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 融合或 FDA 批准的测试检测到的其他重排的先前治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成人。

度伐利尤单抗是免疫检查点抑制剂，可阻断免疫细胞表面的 PD-L1 蛋白，从而使免疫系统能够识别和攻击肿瘤细胞。在 III 期临床试验中，度伐利尤单抗与标准护理化疗相结合，与单独化疗作为晚期胆道癌患者的一线治疗相比，在总生存期和无进展生存期方面表现出统计学显著和临床意义改善。

中医辩证治疗

1. 肝郁脾虚证

    症状：情志抑郁、胸肋胀痛、腹胀纳呆、皮肤瘙痒、纳差、倦怠乏力、大便溏泄、腹痛欲泻、泻后痛减、舌苔白，脉弦或缓弱。

    治疗原则：疏肝理气、健脾化湿。

2. 肝胆湿热证

    症状：右上腹持续性胀痛或胁下有痞块、身目发黄、皮肤瘙痒、口苦、口干渴、纳呆、呕恶、小便短黄、大便秘结、舌质红、舌苔黄腻、脉弦滑。

    治疗原则：疏肝利胆、清热利湿、软坚散结。

3. 气滞血瘀证

    症状：右上腹刺痛、肿块固定拒按、面色晦暗。

    治疗原则：活血化瘀、行气止痛。

4. 脾虚湿困证

    症状：腹胀纳呆、肢体困重、舌淡胖有齿痕。

    治疗原则：健脾祛湿、益气和胃。

5. 肝肾阴虚证

    症状：胁痛隐隐、五心烦热、腰膝酸软。

    治疗原则：滋阴柔肝、补肾填精。

6. 正虚毒蕴证（晚期）

    症状：形体消瘦、癌毒扩散。

    治疗原则：扶正解毒、增强正气。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

手术切除是治愈胆管癌的唯一潜在机会。不可切除者，由于远端淋巴结转移而无法手术，5 年生存率为 0%，一般低于 5%。转移性患者总体平均生存期少于 6 个月。手术病例治愈的几率取决于肿瘤位置以及肿瘤是否可以完全或仅部分切除。肝内胆管癌通常采用部分肝切除。术后生存率为 22%- 66%；结果取决于淋巴结受累和手术完整性。肝门周围胆管癌（发生在胆管离开肝脏附近的那些）最不可能手术。原发性硬化性胆管炎患者发展为胆管癌者通常直到晚期才发现，预后更差。证据表明，更积极的手术方法和辅助治疗可能改善预后。