肝 肾 综 合 征

赵砚峰 2023/1/29 写于石家庄

概 述

肝肾综合征可发生于患有肝硬化、严重酒精性肝炎或肝功能衰竭者，通常发生在肝功能因突发性损伤（如感染、胃肠道出血或过度使用利尿剂）而迅速恶化时。 肝肾综合征是肝硬化相对常见并发症，18% 的人在诊断后一年内发生，39% 在诊断后 5 年内发生。肝功能恶化认为会导致供应肠道循环发生变化，从而改变肾血流和血管张力。肝肾综合征的肾功能衰竭是这些血流变化的结果，而不是对肾的直接损害。肝肾综合征的诊断基于对易感该病个体的实验室检查。已定义 2 种形式的肝肾综合征：1 型 HRS 导致肾功能迅速进行性下降，2 型 HRS 与标准利尿剂药物无法改善的腹水（腹部积液）有关。

肝肾综合征死亡风险非常高；根据历史病例系列，短期内 1 型肝肾综合征患者的死亡率超过 50%。该病唯一的长期治疗选择是肝移植。等待移植期间，患有者经常接受其他治疗以改善血管张力异常，包括药物支持治疗，或插入经颈静脉肝内门体分流术，是用于降低门静脉血压的小分流术。一些患者可能需要血液透析支持肾功能，或者称为肝透析新技术，该技术使用具有白蛋白结合膜的透析回路结合和去除通常由肝清除的毒素，提供体外肝支持，直到可以进行移植。

分 类

肝肾综合征是特殊且常见的肾衰竭类型，影响患有肝硬化者，或者较少见的暴发性肝衰竭者。 该综合征涉及肾血管收缩和内脏循环血管扩张，内脏循环提供肠道。 肝肾综合征分类确定 2 类肾功能衰竭，称为 1 型和 2 型，都发生在肝硬化或暴发性肝功能衰竭者。两个类别，肾功能恶化可通过血液肌酐水平升高或尿液肌酐清除率降低量化。

肝肾综合征 1 型

1 型肝肾综合征特征是快速进行性肾功能衰竭，不到 2 周，血清肌酐水平翻倍至大于 221 μmol/L（2.5 mg/dL）或肌酐清除率减半至低于 20 mL/min。  1 型患者的预后尤为严峻，1 个月后死亡率超过 50%。 1 型 患者通常有低血压，需要使用药物治疗以提高心肌收缩强度或其他维持血压的药物（血管加压药）。与 2 型不同，1 型肾功能衰竭通过治疗得到改善并趋于稳定。 血管收缩剂和扩容剂是治疗的主要手段。

肝肾综合征 2 型

相比之下，2 型肝肾综合征的发病和进展较慢，且与刺激事件无关。 定义为血清肌酐水平升高至 >133 μmol/L (1.5 mg/dL) 或肌酐清除率低于 40 mL/min，以及尿钠 <10 μmol/L。 前景很差，除非接受肝移植，否则中位生存期约为 6 个月。认为 2 型是与门静脉循环压力增加相关的系列疾病的一部分，门静脉循环压力始于腹部积液（腹水）。 耐利尿剂腹水情况继续存在，即使使用利尿剂，肾也无法排出足够钠清除液体。 多数 2 型患者在肾功能恶化之前出现耐利尿剂腹水。

症状和体征

两种类型的肝肾综合征共有 3 个主要组成部分：肝功能改变、循环异常和肾功能衰竭。由于这些现象在病程后期可能不一定产生症状，因此肝肾综合征患者通常根据改变的实验室检查诊断。多数患者患有肝硬化，且可能有相同体征和症状，包括黄疸、精神状态改变、营养减少证据以及存在腹水。具体而言，对利尿剂药物的使用产生抗性的腹水是 2 型的特征。少尿是尿量减少，可能是肾功能衰竭的结果；然而，一些患者继续产生正常量的尿液。由于这些体征和症状不一定会出现，因此不包括在诊断这种疾病的主要和次要标准；取而代之的是，根据实验室检测结果和排除其他原因，有该病风险的者诊断出本病。

原 因

肝肾综合征通常影响肝硬化和门静脉系统压力升高（称为门静脉高压）者。虽然可能发生在任何类型的肝硬化，酒精性肝硬化患者最常见，特别是如果肝活检可发现伴随的酒精性肝炎。也可发生在没有肝硬化但急性发作的肝功能衰竭者，称为暴发性肝功能衰竭。

患有肝硬化或暴发性肝功能衰竭的脆弱者已发现某些诱因。包括细菌感染、急性酒精性肝炎或上消化道出血。自发性细菌性腹膜炎是腹水感染，是肝硬化患者最常见的诱因。肝肾综合征有时可由肝病并发症治疗引发：医源性诱因包括积极使用利尿剂或通过腹腔穿刺去除大量腹水，而无需通过静脉补液补偿体液损失。

病理生理学

肝肾综合征中的肾功能衰竭被认为是由肾脏血管张力异常引起的。主要理论（称为底部填充理论）是肾脏循环中的血管由于内脏循环（供应肠道）中的血管扩张而收缩，这是由肝脏疾病释放的因素介导的。一氧化氮、前列腺素和其他血管活性物质已被假设为肝硬化内脏血管舒张的强大介质。这种现象的结果是肾小球旁器官感知到的“有效”血量减少，导致肾素分泌和肾素-血管紧张素系统激活，从而导致全身血管和肾脏血管收缩具体来说。然而，其效果不足以抵消内脏循环中血管扩张的介质，导致肾脏循环持续“不足”和肾脏血管收缩恶化，导致肾功能衰竭。

量化这一理论的研究表明，肝肾综合征的全身血管阻力总体下降，但测量的股骨和肾脏心输出量分数分别增加和减少，这表明内脏血管舒张与肾功能衰竭有关。 许多血管活性物质化学物质被假设为参与调节全身血流动力学变化，包括心房利钠因子、前列环素、血栓素 A2 和内毒素。除此之外，据观察，在肝肾综合征患者中，服用对抗内脏血管舒张的药物（如奥尼加压素、特利加压素和奥曲肽）可提高肾小球滤过率（肾功能的定量指标） ，进一步证明内脏血管舒张是其发病机制的一个关键特征。

底部填充理论涉及激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，这导致醛固酮介导的肾小管对钠的吸收增加（称为肾钠亲和力），醛固酮作用于远曲小管中的盐皮质激素受体。这也被认为是肝硬化腹水发病机制的关键步骤。据推测，从腹水到肝肾综合征的进展是一个范围，其中内脏血管舒张定义了腹水中对利尿剂药物的抵抗（这在 2 型 HRS 中很常见）和肾血管收缩的开始（如上所述）导致肝肾综合征。

诊 断

肝硬化或暴发性肝功能衰竭患者的肾功能衰竭可能有多种原因。因此，在晚期肝病情况下，将肝肾综合征与其他导致肾功能衰竭的疾病区分是一项挑战。因此，已经制定额外的主要和次要标准帮助诊断肝肾综合征。

主要标准：包括肝病合并门静脉高压症；肾功能衰竭；没有休克、感染、近期使用影响肾功能的药物（肾毒素）治疗以及体液流失；尽管用 1.5 升静脉注射生理盐水治疗，肾功能仍没有持续改善；没有蛋白尿（尿液中的蛋白质）；且，如超声所见，无肾疾病或肾流出障碍。

次要标准：尿量低（每天少于 500 mL），尿中钠浓度低，尿渗透压大于血液中的渗透压，尿中无红细胞，血清钠浓度低于 130 mmol/L。

许多其他肾疾病与肝疾病有关，在诊断为肝肾综合征之前必须排除。患有肾前性肾功能衰竭的个体不会对肾造成损害，但与患有肝肾综合征的个体一样，由于流向肾的血流量减少而导致肾功能障碍。此外，与肝肾综合征类似，肾前性肾功能衰竭会导致形成钠浓度非常低的尿液。然而，与肝肾综合征相比，肾前性肾功能衰竭通常对静脉输液治疗有反应，导致血清肌酐降低和钠排泄增加。 急性肾小管坏死涉及对肾小管损伤，且可能是肝硬化患者的并发症，因为接触有毒药物或血压降低。由于肾小管受损，受急性肾小管坏死影响的肾通常无法最大限度地吸收尿液中的钠。因此，可以根据实验室检测将急性肾小管坏死与肝肾综合征区分，急性肾小管坏死患者的尿钠测量值远高于肝肾综合征；然而，肝硬化患者可能并非总是如此。急性肾小管坏死患者的尿液显微镜下也可能有透明管型或泥褐色管型证据，而肝肾综合征患者的尿液通常不含细胞，如肾没有直接受伤。 一些肝病毒感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎，也可导致肾小球炎症。肝病患者肾衰竭的其他原因包括药物毒性（尤其是抗生素庆大霉素）或造影剂肾病，这是由静脉注射用于医学成像检测的造影剂引起。

预 防

肝肾综合征的死亡风险非常高；因此，非常重视识别有肝肾综合征风险者，并预防发作诱因。由于感染（特别是自发性细菌性腹膜炎）和胃肠道出血都是肝硬化患者并发症，且是肝肾综合征的常见诱因，因此在早期识别和治疗伴有这些并发症的肝硬化以预防肝肾综合征。肝肾综合征的触发因素是通过腹水治疗诱发，且可以预防。应避免积极使用利尿剂。此外，许多用于治疗肝硬化并发症（如一些抗生素）或其他疾病的药物可能导致肝硬化肾功能受损，从而导致肝肾综合征。此外，大容量腹腔穿刺（即使用针头或导管从腹部取出腹水以缓解不适）可能导致血流动力学发生足够变化诱发肝肾综合征，因此应避免在有风险的个体中进行。伴随输注白蛋白可以避免大容量腹腔穿刺后出现的循环功能障碍，并可能预防肝肾综合征。相反，在腹水非常紧张者，如果腹水排出降低肾静脉压力，则可以改善肾功能。

自发感染腹水（称为自发性细菌性腹膜炎）者发生肝肾综合征的风险特别高。自发性细菌性腹膜炎患者随机对照试验发现，入院当天和住院第 3 天静脉注射白蛋白可降低肾功能不全的发生率和死亡率。

西式治疗

肝移植

肝肾综合征的最终治疗方法是肝移植，所有其他疗法都可以最好地描述为移植桥梁。虽然肝移植是迄今为止肝肾综合征的最佳治疗选择，但肝肾综合征患者的死亡率在移植后的第 1 个月内高达 25%。已发现患有肝肾综合征和有严重肝功能障碍证据（量化为 MELD 评分高于 36）的个体在肝移植后早期死亡的风险最大。几项研究表明，即使在肝肾综合征患者进行肝移植后，肾功能也会进一步恶化；然而，这是暂时性，并认为是由于使用对肾有毒性的药物，特别是引入已知会恶化肾功能的免疫抑制剂，例如他克莫司和环孢素。然而，从长远来看，接受肝移植的肝肾综合征患者几乎普遍恢复肾功能，研究表明，3 年的存活率与因肝肾综合征以外的原因接受肝移植的患者相似。

在预期肝移植（这可能与相当大的住院延误有关）中，已发现其他几种策略对保留肾功能有益。包括使用静脉内白蛋白输注、药物（最好的证据是加压素类似物，会导致内脏血管收缩）、放射分流术以降低门静脉压力、透析和称为白蛋白结合膜透析的专门系统分子吸附剂再循环系统或肝透析。

药 物

许多显示肝肾综合征患者肾功能改善的主要研究涉及通过静脉内给予白蛋白扩大血浆体积。静脉注射白蛋白的数量各不相同：1 个引用的方案是在第 1 天静脉注射每公斤体重 1 克白蛋白，然后每天 20~40 克。值得注意的是，研究表明，单独使用白蛋白治疗不如使用其他药物联合白蛋白治疗。多数评估肝肾综合征移植前治疗的研究都涉及将白蛋白与其他药物或程序治疗结合使用。

米多君是 α 激动剂，奥曲肽是生长抑素类似物，生长抑素是参与调节胃肠道血管张力的激素。这些药物分别是全身血管收缩剂和内脏血管舒张抑制剂，单独用于治疗肝肾综合征时未发现有用。然而，一项针对 13 名肝肾综合征患者的研究显示，2 者合用（米多君口服、奥曲肽皮下给药且均根据血压给药）时，肾功能显著改善，其中 3 名患者存活出院。另一项对接受皮下奥曲肽和口服米多君治疗的肝肾综合征患者进行的非随机观察性研究表明，30 天时的存活率增加。

在许多研究中发现加压素类似物 ornipressin 可用于改善肝肾综合征患者的肾功能，但使用受到限制，因为导致主要器官严重缺血。特利加压素是加压素类似物，在一项大型研究中发现可用于改善肝肾综合征患者的肾功能，缺血发生率较低。 Florence Wong 领导的一项随机对照试验表明，与安慰剂相比，接受特利加压素和白蛋白治疗的 1 型肝肾综合征患者的肾功能有所改善。对所有这些医学疗法的关键批评是所调查人群的异质性以及使用肾功能而不是死亡率作为结果衡量标准。

已研究用于治疗肝肾综合征的其他药物包括己酮可可碱、乙酰半胱氨酸和米索前列醇。所有这些疗法的证据都基于病例系列，或者在己酮可可碱情况下，从接受酒精性肝炎治疗的患者子集推断。

经颈静脉肝内门体分流术

经颈静脉肝内门体分流术系通过在门静脉和肝静脉之间放置小支架减压门静脉循环中的高压。这是通过放射引导导管完成，导管通过颈内静脉或股静脉进入肝静脉。理论上，门静脉压力降低认为可逆转最终导致肝肾综合征发展的血流动力学现象。已证明可改善肝肾综合征患者肾功能。本治疗肝肾综合征的并发症包括肝性脑病恶化（因为该过程涉及强制建立门体分流，有效绕过肝脏清除毒素的能力），无法充分降低门静脉压力，以及出血。

肝透析

肝透析涉及体外透析以去除循环中的毒素，通常通过添加包含白蛋白结合膜的第二个透析回路。分子吸附剂再循环系统已显示实用性，可作为肝肾综合征患者移植的桥梁，但该技术仍处于起步阶段。

尽管患者的状况可能决定所使用方式，但可能需要肾替代疗法将肝肾综合征患者与肝移植联系起来。然而，使用透析不会导致肝肾综合征患者的肾功能恢复或保留，且基本上仅用于避免肾衰竭的并发症，直到可以进行移植。在接受血液透析者，肝肾综合征患者的低血压甚至可能增加死亡风险，尽管尚未进行适当研究。因此，肾替代疗法在肝肾综合征患者中的作用仍不清楚。

中医辨证治疗

1. 肝郁气滞，水湿内阻证

    症状：胁肋胀痛、嗳气不适、腹大如鼓、小便短少、下肢或周身水肿、恶心呕吐、纳呆腹胀、头痛烦躁，甚则抽搐昏迷、舌苔腻，脉实有力。

    病机：肝气郁结，气机不畅，水湿停聚。

    治法：疏肝解郁，健脾利湿。

2. 脾肾阳虚，水湿泛滥证

    症状：面色晦滞或苍白、畏寒肢冷、神倦便溏、腹胀如鼓、肢体水肿、脘闷纳呆、恶心呕吐、小便短少，舌苔白而润，脉沉细或濡细

    病机：脾肾阳虚，温化失职，水湿泛滥。

    治法：健脾温肾，化气行水。

3. 肝肾阴虚，湿热互结证

    症状：腹大胀满、青筋暴露、烦热口苦、渴而不欲饮、小便短少赤涩、大便稀薄热臭、舌红、苔黄腻，脉弦数

    病机：肝肾阴虚，湿热内蕴，气机阻滞。

    治法：滋养肝肾，清热祛湿。

4. 浊毒壅滞，胃气上逆证

    症状：纳呆腹满、恶心呕吐、大便秘结或溏、小便短涩、舌苔黄腻而垢浊或白厚腻，脉虚数

   病机：浊毒内蕴，胃气上逆。

   治法：扶正降浊，和胃止呕。

5. 邪陷心肝，血热风动证

    症状：头痛目眩、神昏谵语、唇舌手指震颤、四肢抽搐痉挛、牙宣鼻衄、舌质红、苔薄，脉弦细而数

    病机：邪热内陷，血热风动。

    治法：凉血清热，熄风止痉。

6. 阳虚水泛证（类似脾肾阳虚型）

    症状：面色苍白、畏寒肢冷、下肢浮肿、小便不利。

    治法：温阳利水。

7. 湿热蕴结证

    症状：身目发黄、口苦、胁痛、纳差。

    治法：清热利湿。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。