肝  性  脑  病

赵砚峰 2023/1/30 写于石家庄

概 述

肝性脑病是由于肝功能衰竭导致意识水平改变。发作可能是渐进或突然。其他症状包括运动障碍、情绪变化或性格变化。晚期可导致昏迷。

肝性脑病可发生于急性或慢性肝病患者。感染、胃肠道出血、便秘、电解质异常或某些药物可能会引发发作。据信潜在机制涉及血液中氨积累，此种物质通常会被肝清除。诊断通常基于排除其他潜在原因后的症状。可能得到血氨水平、脑电图或大脑 CT 扫描的支持。治疗后肝性脑病可能可逆。通常涉及支持性治疗和解决事件的触发因素。乳果糖经常用于降低氨水平。某些抗生素（如利福昔明）和益生菌是其他潜在选择。肝移植可改善重症患者的预后。

超过 40% 的肝硬化患者发展为肝性脑病。超过一半的肝硬化和显著肝性脑病患者的寿命不到 1 年。在能够进行肝移植者，接下来 5 年死亡风险低于 30%。至少从 1860 年起就已经描述该病。

症状和体征

轻微肝性脑病在临床上很难检测到，可在神经心理学测试得到证实。表现为健忘、轻度混乱和易怒。肝性脑病第 1 阶段的特点是睡眠-觉醒倒置（白天睡觉，晚上清醒）。第 2 阶段以嗜睡和性格变化为标志。第 3 阶段的特点是混乱加剧。第 4 阶段的标志是昏迷。 

更严重的肝性脑病会导致意识水平恶化，从嗜睡到昏睡，最终昏迷。中间阶观察到 4 肢特征性抽搐运动（扑翼样震颤，“肝瓣”，因为它的扑动特征）；随着嗜睡恶化，此种情况消失。有迷失方向和健忘症，可能出现不受约束的行为。第 3 阶段，神经系统检查可发现阵挛和巴宾斯基征阳性。昏迷和癫痫发作代表最晚期；脑水肿（脑组织肿胀）导致死亡。

脑病通常与肝功能衰竭的其他症状和体征一起发生。包括黄疸（皮肤和眼白变黄）、腹水（腹腔积液）和外周水肿（由于皮肤积液引起的腿部肿胀）。腱反射可能夸大，且足底反射可能异常，即在严重脑病中伸展而不是弯曲（巴宾斯基征）。可能会检测到受影响人的呼吸特殊气味（肝恶臭）。

原 因

少数情况下，脑病是由肝功能衰竭直接引起； 更有可能发生在急性肝功能衰竭。 更常见于慢性肝病，肝性脑病由其他原因触发，识别这些触发因素对于有效治疗发作非常重要。主要原因简述如下：

氮过负荷：消耗大量蛋白质，胃肠道出血，例如来自食管静脉曲张（血液中蛋白质含量高，可从肠道重新吸收）、肾功能衰竭（无法排出尿素等含氮废物）、便秘。

电解质或代谢紊乱：低钠血症（血液中钠含量低）和低钾血症（低钾含量）—这些在服用利尿剂者常见，通常用于治疗腹水； 此外，碱中毒（酸水平降低）、缺氧（氧气水平不足）、脱水。

药 物：镇静剂，如苯二氮卓类药物（通常用于抑制酒精戒断或焦虑症）、麻醉剂（用作止痛药或滥用药物）、抗精神病药、酒精中毒。

感 染：肺炎、尿路感染、自发性细菌性腹膜炎、其他感染。

其 他：手术、肝病进展、肝损伤的其他原因（例如酒精性肝炎、甲型肝炎）。

未 知：20~30% 找不到明确原因。

用于治疗顽固性腹水、食管静脉曲张出血和肝肾综合征的经颈静脉肝内门体分流术形成后也可能发生肝性脑病。 约 30% 的病例发生相关脑病，有脑病发作史、年龄较大、女性和因酒精以外原因引起的肝病患者风险更高。

发病机制

对于肝功能障碍或门体分流术可能导致脑病的原因有多种解释。在健康受试者中，由食物中的肠道细菌产生的肠道含氮化合物通过门静脉输送到肝脏，其中 80-90% 通过尿素循环代谢和/或立即排出体外。这个过程在所有肝性脑病亚型中都受到损害，要么是因为肝细胞（肝细胞）不能代谢废物，要么是因为门静脉血通过侧支循环或医学上构建的分流绕过肝脏。含氮废物积聚在体循环中（因此称为“门体性脑病”）。最重要的废物是氨（NH3）。这种小分子穿过血脑屏障，被星形胶质细胞吸收和代谢，星形胶质细胞是大脑中占大脑皮层 30% 的细胞群。星形胶质细胞在从谷氨酸合成谷氨酰胺时使用氨。谷氨酰胺水平的增加导致星形胶质细胞的渗透压增加，从而肿胀。抑制性 γ-氨基丁酸 (GABA) 系统的活性增加，对其他脑细胞的能量供应减少。这可以被认为是“细胞毒性”类型的脑水肿的一个例子。

尽管大量研究证明了氨的核心作用，但氨水平并不总是与脑病的严重程度相关。怀疑这意味着在血清水平相对较低的严重症状患者中，更多的氨已经被吸收到大脑中。 与肝性脑病有关的其他废物包括硫醇（含有硫醇基团的物质）、短链脂肪酸和苯酚。

许多其他异常已在肝性脑病中被描述，尽管它们对疾病状态的相对贡献尚不确定。谷氨酸转运蛋白基因表达（尤其是 EAAT 2）的缺失归因于急性肝功能衰竭。在 GABA 神经传递系统中检测到苯二氮卓类化合物水平升高以及异常。已经描述了芳香族氨基酸（苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸）和支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）之间的不平衡；这将导致产生虚假的神经递质（例如章鱼胺和 2-羟基苯乙胺）。也有报道称血清素系统失调。锌的消耗和锰的积累可能起作用。 身体其他部位的炎症可能通过细胞因子和细菌脂多糖对星形胶质细胞的作用而诱发脑病。

诊 断

检 查

肝性脑病的诊断只能在确诊肝病（A 型和 C 型）或门体分流术（B 型）的情况下进行，因为症状与其他脑病的症状相似。为区分，需要进行异常肝功能检查和/或超声提示肝病，最好是进行肝活检。肝性脑病的症状也可能由其他疾病引起，例如脑出血和癫痫发作（这两种情况在慢性肝病中更为常见）。可能需要对大脑进行 CT 扫描以排除大脑出血，如果怀疑有癫痫发作，则可以进行脑电图检查。脑病的较罕见模拟是脑膜炎、脑炎、Wernicke 脑病和 Wilson 病；这些可能在临床上被怀疑并通过调查得到证实。

一旦排除其他导致意识模糊或昏迷的原因，肝性脑病的诊断就是临床诊断；没有测试可以完全诊断或排除。 90% 的人血清氨水平升高，但并非所有高氨血症（血液中的高氨水平）都与脑病有关。脑部 CT 扫描通常显示无异常，除 IV 期脑病，此时脑肿胀（脑水肿）可能可见。 其他神经影像学检查方法，例如磁共振成像可能显示异常。脑电图在 0 期未显示明显异常；在 I、II 和 III 阶段，额叶上有 3 相波，以 5 Hz 振荡，在 IV 阶段，有缓慢的 delta 波活动。然而，脑电图的变化并不典型，不足以将肝性脑病与其他疾病区分开来。

一旦做出脑病的诊断，就会努力排除潜在的原因（例如上面“原因”中列出的）。这需要进行血液检查（尿素和电解质、全血细胞计数、肝功能检查），通常是胸部 X 光检查和尿液分析。如果有腹水，可能需要进行诊断性腹腔穿刺术（用针取出液体样本）以识别自发性细菌性腹膜炎。

分 级

肝性脑病的严重程度采用 West Haven 标准分级； 是基于自主性受损程度、意识变化、智力功能、行为和对治疗的依赖。0 级 - 除智力和协调能力可能轻微下降外，没有明显变化；1 级 - 轻微缺乏意识； 欣快或焦虑； 缩短注意力； 加法或减法性能受损；2 级 - 嗜睡或冷漠； 对时间或地点迷失最小化； 微妙性格变化； 不当行为；3 级 - 嗜睡至半昏迷，对言语刺激有反应； 混乱； 严重迷失方向；4 级 - 昏迷。

类 型

1998 年在维也纳举行的世界胃肠病学大会介绍肝性脑病的分类。 根据这一分类，肝性脑病根据根本原因分为 A 型、B 型和 C 型。A 型（= 急性）描述与急性肝功能衰竭相关的肝性脑病，通常与脑水肿相关；B 型（= 旁路）由门静脉分流引起，没有相关内在肝病；C 型（= 肝硬化）发生在肝硬化患者—此种类型又细分为偶发性、持续性和轻微脑病。

轻微脑病

轻微肝性脑病的诊断需要神经心理学测试。 较早的测试包括“数字连接测试”A 和 B（测量连接随机分散的数字 1-20 的速度）、“块设计测试”和“数字符号测试”。 2009 年，专家小组得出结论，旨在测量多个认知功能领域的神经心理学测试组通常比单一测试更可靠，且往往与功能状态更密切相关。 用于评估神经心理状态的可重复电池 (RBANS) 和 PSE 综合征测试均可用于此目的。 PSE-Syndrom-Test 是在德国开发并在其他几个欧洲国家得到验证的，结合旧的评估工具，例如号码连接测试。

西式治疗

患有严重脑病（第 3 期和第 4 期）者由于呕吐反射等保护性反射减少而有阻塞气道风险。可能导致呼吸停止。需要将患者转移到更高级别的护理中心，例如重症监护室，且通常需要气道插管以防止危及生命的并发症（例如误吸或呼吸衰竭）。放置鼻胃管可以安全地给予营养和药物。

肝性脑病的治疗取决于可疑潜在病因（A、B 或 C 型）以及潜在病因的存在与否。如果在急性肝功能衰竭（A 型）中出现脑病，即使是轻度（1-2 级），表明可能需要肝移植，并建议转移到专科中心。 B 型肝性脑病可能发生在接受过经颈静脉门体分流手术者；多数情况下自发解决或通过下面讨论的药物治疗，约 5% 需要阻塞分流来解决症状。在 C 型肝性脑病，识别和治疗其他或潜在原因是初始治疗的核心。鉴于感染的频率是根本原因，抗生素通常是凭经验使用的（不知道感染的确切来源和性质）。一旦脑病发作得到有效治疗，可能需要决定是否准备肝移植。

饮 食

过去，人们认为即使摄入正常水平的蛋白质也会增加肝性脑病的风险。 已证明不正确。 此外，许多患有慢性肝病者营养不良，需要足够的蛋白质维持稳定的体重。 因此，建议采用含有足够蛋白质和能量的饮食。膳食补充支链氨基酸已显示改善脑病和其他肝硬化并发症。一些研究表明服用益生菌（“健康细菌”）有益。

乳果糖/乳糖醇

乳果糖和乳糖醇是不从消化道吸收的二糖。可减少细菌产生的氨，通过将氨转化为铵 (NH4+) 离子使氨无法吸收，并增加肠道内容物通过肠道转运。 15-30 mL 的剂量通常每天给药 3 次；结果是每天 3-5 次软便，或（在某些情况下）大便 pH 值 <6.0。乳果糖也可以通过灌肠给药，特别是在脑病严重情况下。更常见的是使用磷酸盐灌肠剂。可缓解便秘（脑病原因之一），并增加肠道运输。

乳果糖和乳糖醇对治疗肝性脑病有益，是推荐的一线治疗药物。在治疗肝性脑病患者方面，乳果糖似乎并不比乳糖醇更有效。乳果糖和乳糖醇的副作用包括腹泻、腹胀、胀气和恶心。在急性肝功能衰竭，乳果糖是否有益尚不清楚。如果需要，腹胀的可能副作用可能会干扰肝移植手术。

抗生素

复发性患者除乳果糖外，还建议使用抗生素利福昔明。是利福霉素类不可吸收抗生素。认为以与其他抗生素类似的方式起作用，但没有与新霉素或甲硝唑相关并发症。由于乳果糖使用历史悠久且成本较低，利福昔明通常仅在乳果糖耐受性差或无效情况下用作二线治疗。当将利福昔明添加到乳果糖时，两者的组合可能比单独使用每种成分更有效。利福昔明比乳果糖贵，但成本可能会因脑病住院人数减少而抵消。

抗生素新霉素和甲硝唑是用于治疗肝性脑病的其他抗生素。使用理由是氨和其他废物由肠道细菌产生和转化，杀死这些细菌会减少废物产生。选择新霉素是因为肠道吸收率低，如果注射使用新霉素和类似的氨基糖苷类抗生素，可能会导致听力丧失和肾功能衰竭。后来研究表明，新霉素在口服时确实会吸收，从而导致并发症。同样，甲硝唑不太常用，除胃肠道副作用外，长期使用还导致神经损伤。

门冬氨酸鸟氨酸

门冬氨酸鸟氨酸组合可降低人血液中的氨含量。 来自临床试验的非常微弱的证据表明，本治疗可能对肝性脑病患者有益。该药通过尿素循环增加尿素生成降低氨水平，尿素循环是通过将氨转化为中性物质尿素去除氨的代谢途径。如果这些单独使用对控制症状无效，可与乳果糖和/或利福昔明联合使用。

中医辨证治疗

1. 湿浊累窍证

    症状：神情淡漠呆滞，昏蒙模糊，逐渐转为嗜睡昏迷，静卧不烦，喉有痰鸣，胸脘痞闷，面色苍白，泛恶痰多，舌苔白腻，脉濡细。

    治法：化浊解毒，开窍醒神。

2. 痰热闭窍证

    症状：发热面赤，烦躁谵语，渐至昏迷，呼吸气促，或腹部胀大，黄疸，小便短赤，大便秘结，舌红苔黄腻，脉滑数。

    治法：清热化痰，开窍醒神。

3. 热毒炽盛证

    症状：壮热烦躁，神昏谵语，四肢抽搐，身目发黄，其色如金，胁腹疼痛，恶心呕吐，吐血衄血，口干渴，小便深黄，舌红绛，苔黄燥，脉弦数。

    治法：清热解毒，凉血开窍。

4. 阳气虚衰证

    症状：昏睡或昏迷，呼之不应，面色苍白，口唇青紫，四肢厥冷，呼吸微弱，大汗淋漓，身目发黄，腹胀，少尿或无尿，大便失禁，舌暗淡，苔白滑润，脉微欲绝。

    治法：益气回阳，救逆固脱。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。