酒  精  性  肝  病

赵砚峰 2023/2/1 写于滁州

概 述

酒精性肝病，也称为酒精相关性肝病，是涵盖酒精过度消耗的肝表现术语，包括脂肪肝、酒精性肝炎和伴有肝纤维化或肝硬化的慢性肝炎。

酒精性肝病是西方国家肝病的主要原因。 虽然长期饮用大量酒精饮料者会出现脂肪变性（脂肪肝），但这个过程是短暂且可逆。超过 90% 的重度饮酒者会患脂肪肝，约 25% 患脂肪肝炎。15%患肝硬化。

危险因素

危险因素有：1. 饮酒量：男性每天饮用 60-80 g [美国14 g 视为标准饮料，即 1.5 fl oz (44 ml) 烈性酒、5 fl oz (148 ml) 葡萄酒、12 fl oz (355 ml) 啤酒；每天喝 6 包 5% ABV 啤酒将达到 84 g，略高于上限] 20 年或 20年 以上，女性每天 20 g 显著增加 (6%-41%) 肝炎和纤维化的风险 。2. 饮酒方式：用餐时间以外饮酒会使患酒精性肝病的风险增加 3 倍。3. 性别：女性患酒精相关肝病的几率是男性的 2 倍，且可能会在持续时间和剂量较短的长期饮酒后患酒精性肝病。肠道中分泌的酒精脱氢酶量较少，女性体内脂肪比例较高，以及月经周期引起的酒精吸收变化可能解释此现象。4. 种族：与白人男性相比，非裔美国人和西班牙裔男性的酒精相关肝病发病率较高，与饮酒量的差异无关。5. 丙型肝炎感染：伴随的丙型肝炎感染会显著加速肝损伤过程。6. 遗传因素：遗传因素易患酒精中毒和酒精性肝病。同卵双胞胎比双卵双胞胎更容易酗酒和发生肝硬化。参与酒精代谢酶的多态性，如 ADH、ALDH、CYP4502E1、线粒体功能障碍和细胞因子多态性可能部分解释了这种遗传成分。然而，目前还没有特定的多态性与酒精性肝病密切相关。7. 铁过载（血色素沉着症）。8. 饮食：营养不良，尤其是维生素 A 和 E 缺乏，会通过阻止肝细胞的再生加重酒精引起的肝损伤。尤其令人担忧，因为酗酒者通常由于饮食不良、厌食和脑病而营养不良。

病理生理学

酒精性肝病的机制尚不完全清楚。 80% 的酒精会通过肝解毒。 长期饮酒导致促炎细胞因子（TNF-α、白细胞介素 6 和白细胞介素 8）分泌、氧化应激、脂质过氧化和乙醛毒性。 这些因素导致肝细胞炎症、细胞凋亡和最终纤维化。 此种情况只发生在少数人仍不清楚。 此外，肝具有巨大再生能力，即使 75% 的肝细胞死亡，仍可继续正常运作。

脂肪变性

脂肪变性是脂肪酸在肝细胞中积累。 这些在显微镜下可以看作是脂肪球。 酒精中毒会导致整个肝出现大脂肪球（大泡性脂肪变性），且可能在大量饮酒几天后开始出现。酒精经酒精脱氢酶 (ADH) 代谢为乙醛，再经醛脱氢酶 (ALDH) 进一步代谢为乙酸，最终氧化为二氧化碳 (CO2) 和水 (H2O)。 此过程产生 NADH，并增加 NADH/NAD+ 比率。 较高的 NADH 浓度会诱导脂肪酸合成，而降低的 NAD 水平会导致脂肪酸氧化减少。 此外，较高水平的脂肪酸会向肝细胞发出信号，将与甘油复合形成甘油三酯。 这些甘油三酯积累，导致脂肪肝。

酒精性肝炎

酒精性肝炎的特征是肝细胞炎症。 10%-35% 重度饮酒者会患酒精性肝炎（NIAAA，1993）。虽然肝炎的发生与酒精剂量没有直接关系，但有些人似乎比其他人更容易出现此种反应。称为酒精性脂肪坏死，炎症似乎易患肝纤维化。炎性细胞因子（TNF-α、IL-6 和 IL-8）认为是通过诱导细胞凋亡和严重肝毒性而在肝损伤和细胞毒性肝肿大的起始和持续中必不可少。增加 TNF-α 活性的可能机制是肝疾病导致的肠道通透性增加。有助于肠道产生的内毒素吸收到门静脉循环。然后肝的枯否细胞吞噬内毒素，刺激 TNF-α 释放。 TNF-α然后通过激活半胱天冬酶触发凋亡途径，导致细胞死亡。

肝硬化

肝硬化是严重肝病的晚期阶段，特征是炎症（肿胀）、纤维化（细胞硬化）和受损的细胞膜，阻止体内化学物质解毒，最终导致疤痕和坏死（细胞死亡）。 10%-20% 的重度饮酒者会发展为肝硬化 (NIAAA, 1993)。乙醛可能通过刺激肝星状细胞胶原沉积而导致酒精诱导的纤维化。源自 NADPH 氧化酶和/或细胞色素 P-450 2E1 的氧化剂的产生和乙醛-蛋白质加合物的形成会损害细胞膜。症状包括黄疸（发黄）、肝脏肿大以及受损肝结构变化引起疼痛和压痛。如果不完全戒酒，肝硬化最终会导致肝功能衰竭。肝硬化或肝功能衰竭晚期并发症包括门静脉高压（​​由于通过受损肝脏的流动阻力增加导致门静脉出现高血压）、凝血障碍（由于凝血因子的产生受损）、腹水（由于积聚导致的腹部严重肿胀）组织中的液体和其他并发症，包括肝性脑病和肝肾综合征。肝硬化也可能由有害酒精使用以外的其他原因引起，例如病毒性肝炎和大量接触除酒精以外的毒素。无论原因如何，肝硬化的晚期阶段看起来相似。此种现象称为疾病的“最终共同途径”。禁欲后的脂肪变化和酒精性肝炎可逆。纤维化和肝硬化的后期阶段往往不可逆，但通常可以通过长时间禁欲控制。

诊 断

早期阶段，酒精性肝病患者表现微妙，通常没有异常发现。通常直到发展为晚期肝病，慢性肝病的烙印才变得明显。发现肝酶水平升高时，通常在常规健康检查中发现早期酒精性肝病。通常反映酒精性肝脂肪变性。肝活检标本可见微泡和大泡脂肪变性伴炎症。 酒精性肝病的这些组织学特征与非酒精性脂肪肝疾病没有区别。脂肪变性通常在停止饮酒后消退。继续饮酒会导致肝病和肝硬化进展的风险增加。急性酒精性肝炎患者的临床表现包括发热、黄疸、肝肿大，并可能出现肝功能失代偿伴肝性脑病、静脉曲张出血和腹水积聚。可能存在压痛的肝肿大，但不常见腹痛。有时，患者可能无症状。

实验室检测

酒精性肝炎患者，血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 与丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 比率大于 2:1。 AST 和 ALT 水平几乎总是低于 500。AST 与 ALT 比率升高是由于缺乏 ALT 酶合成途径所需的磷酸吡哆醛。此外，酒精代谢物诱导的肝线粒体损伤导致 AST 同工酶释放。其他实验室检查结果包括红细胞大红细胞增多症（平均红细胞体积 > 100）和血清 γ-谷氨酰转移酶 (GGT)、碱性磷酸酶和胆红素水平升高。由于肠道吸收减少、酒精存在时骨髓对叶酸的需求增加以及尿量增加，酒精患者的叶酸水平降低。白细胞增多（白细胞减少）的程度反映肝损伤的严重程度。组织学特征包括马洛里小体、巨大线粒体、肝细胞坏死和静脉周围区域中性粒细胞浸润。 Mallory 小体也存在于其他肝病，是肝细胞质中细胞角蛋白成分凝结物，不会导致肝损伤。高达 70% 的中度至重度酒精性肝炎患者在诊断时已经通过活检检查发现肝硬化。

西式治疗

不再饮酒是治疗最重要的部分。 由于肝病快速加速的风险，慢性 丙型肝炎感染者应避免饮酒。

药 物

2006 年的 Cochrane 评价没有发现足够的证据证明可以使用雄激素合成代谢类固醇。 有时使用皮质类固醇； 但是，仅在存在严重的肝炎症时才建议这样做。水飞蓟素已作为可能的治疗方法研究，但结果不明确。 一篇评论声称 S-adenosyl methionine 在疾病模型中的益处。英夫利西单抗和依那西普等抗肿瘤坏死因子药物的作用尚不清楚，可能有害。 己酮可可碱的证据尚不清楚。 丙硫氧嘧啶可能造成伤害。证据不支持肝病患者补充营养。

肝移植

尽管极少数情况下肝硬化可逆，但疾病过程仍然大部分不可逆。 肝移植仍然是唯一确定的治疗方法。 今天，肝移植后酒精性肝病患者和非患者的存活率相似。 移植上线的要求与其他类型肝病的要求相同，除 6 个月清醒先决条件以及精神评估和康复援助。 具体要求因移植中心而异。 移植上市后重新饮酒会导致减退。 许多机构可以重新上线，但只有在清醒 3-6 个月后才能重新上线。 急性酒精性肝炎移植患者的移植存活数据有限，据信与 MDF 小于 32 的非急性 酒精性肝病、非酒精性肝病和酒精性肝炎的移植存活率相似。

中医辨证治疗

1. 肝郁脾虚证

    症状：胁肋胀痛、胸闷太息、食欲不振、腹胀便溏等。舌淡红，苔薄白，脉弦细。

    病因：长期饮酒导致肝脏疏泄功能失常，影响脾胃运化。

    治法：疏肝健脾。

2. 湿热内蕴证

    症状：口苦、纳呆、身目发黄、小便黄赤等。舌红，苔黄腻，脉弦滑。

    病因：长期饮酒易酿生湿热，湿热蕴结肝胆。

    治法：清热利湿。

3. 瘀血阻络证

    症状：胁下癥块、刺痛拒按、面色晦暗、舌质紫暗等。舌质紫暗或有瘀斑，脉涩。

    病因：病程较长时，气血运行不畅，瘀血内阻。

    治法：活血化瘀通络。

4. 肝肾阴虚证

    症状：头晕耳鸣、腰膝酸软、五心烦热等。舌红少苔，脉细数。

    病因：饮酒过度耗伤肝肾之阴。

    治法：滋补肝肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。