乙 型 病 毒 性 肝 炎

赵砚峰 2023/2/2 写于滁州

概 述

乙型肝炎是由影响肝脏的乙型肝炎病毒 (HBV) 引起的传染病；是病毒性肝炎。它可引起急性和慢性感染。许多人在初次感染时没有任何症状。在急性感染中，有些人可能会迅速发病，伴有呕吐、皮肤发黄、疲倦、尿色深和腹痛。这些症状通常持续数周，最初的感染很少导致死亡。一旦被感染，可能需要 30 到 180 天才会出现症状。在出生时感染的人中，90% 会发展为慢性乙型肝炎，而在五岁之后感染的人中，只有不到 10% 会发展为慢性病例。大多数慢性病患者没有症状；然而，约 25% 的慢性 HBV 患者最终会发展为肝硬化和肝癌。

世界上约有三分之一的人口曾在其生命的某个阶段感染过乙型肝炎。截至 2017 年，至少有 3.91 亿人（占全球人口的 5%）患有慢性 HBV 感染，当年还发生了 1.45 亿人急性 HBV 感染。每年有超过 750,000 人死于乙型肝炎。这些死亡中约有 300,000 人死于肝癌。该病在西太平洋（6.2%）和非洲（6.1%）地区最为常见。欧洲的感染率为 1.6%，美洲为 0.7%。乙型肝炎最初被称为“血清肝炎”。

症状和体征

乙型肝炎病毒的急性感染与急性病毒性肝炎有关，这种疾病始于一般健康状况不佳、食欲不振、恶心、呕吐、身体疼痛、轻度发烧和尿色深，然后发展为黄疸。这种疾病会持续几周，然后在大多数受影响的人身上逐渐好转。少数人可能患有更严重的肝病，称为暴发性肝功能衰竭，并可能因此而死亡。感染可能完全没有症状，并且可能无法识别。

乙型肝炎病毒的慢性感染可能没有症状，或者可能与肝脏的慢性炎症（慢性肝炎）有关，在几年内导致肝硬化。这种类型的感染会显著增加肝细胞癌（HCC；肝癌）的发病率。在整个欧洲，乙型和丙型肝炎导致大约 50% 的肝细胞癌。鼓励慢性携带者避免饮酒，因为这会增加他们患肝硬化和肝癌的风险。乙型肝炎病毒与膜性肾小球肾炎 (MGN) 的发展有关。

1-10% 的 HBV 感染者出现肝外症状，包括血清病样综合征、急性坏死性血管炎（结节性多动脉炎）、膜性肾小球肾炎和儿童期丘疹性肢端皮炎（Gianotti-Crosti 综合征）。血清病样综合征发生在急性乙型肝炎的情况下，通常在黄疸发作之前。临床特征是发热、皮疹和多动脉炎。症状通常在黄疸发作后不久消退，但可在急性乙型肝炎期间持续存在。大约 30-50% 的急性坏死性血管炎（结节性多动脉炎）患者是 HBV 携带者。 HBV 相关肾病已在成人中描述，但在儿童中更为常见。膜性肾小球肾炎是最常见的形式。其他免疫介导的血液疾病，如原发性混合性冷球蛋白血症和再生障碍性贫血已被描述为 HBV 感染的肝外表现的一部分，但它们的相关性尚不明确；因此，它们可能不应被视为与 HBV 在病因学上相关。

传 播

乙型肝炎病毒的传播是由于接触传染性血液或含有血液的体液所致。传染性是人类免疫缺陷病毒（艾滋病病毒）的 50-100 倍。可能传播形式包括性接触、输血和输其他人体血液制品、重复使用受污染的针头和注射器以及分娩期间的母婴垂直传播。如果不干预，HBsAg 阳性的母亲在出生时将感染传染给后代的风险为 20%。如果母亲也是 HBeAg 阳性，这种风险高达 90%。 HBV 可在家庭内的家庭成员之间传播，可能通过非完整的皮肤或粘膜与含有 HBV 的分泌物或唾液接触。然而，至少 30% 的成年人报告的乙型肝炎与可识别的危险因素无关。在适当的免疫预防后母乳喂养似乎不会导致HBV 的母婴传播。病毒可在感染后 30-60 天内检测到，并可持续存在并发展为慢性乙型肝炎。乙型肝炎病毒的潜伏期平均为 75 天，30-180天。

诊 断

检测乙型肝炎病毒感染称为化验，包括检测病毒抗原（病毒产生的蛋白质）或宿主产生的抗体的血清或血液检测。这些测定的解释复杂。乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 最常用于筛查是否存在这种感染。是感染期间出现的第 1 个可检测到的病毒抗原。然而，在感染早期，这种抗原可能不存在，且在感染后期可能无法检测到，因为它正在被宿主清除。感染性病毒粒子包含一个包含病毒基因组的内部“核心颗粒”。二十面体核心颗粒由 180 或 240 个核心蛋白拷贝组成，称为乙型肝炎核心抗原或 HBcAg。在宿主仍被感染但成功清除病毒的“窗口”期间，乙型肝炎核心抗原（抗 HBc IgM）特异性的 IgM 抗体可能是疾病的唯一血清学证据。因此，多数乙型肝炎诊断试剂盒都含有 HBsAg 和总抗 HBc（IgM 和 IgG）。

HBsAg 出现后不久，出现另一种称为乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 的抗原。传统上，宿主血清中 HBeAg 的存在与更高的病毒复制率和增强感染性有关。然而，乙型肝炎病毒的变种不会产生“e”抗原，因此这条规则并不总是适用。在感染的自然过程中，HBeAg 可能会被清除，随后会立即产生针对“e”抗原（抗 HBe）的抗体。这种转化通常与病毒复制的急剧下降有关。

如果宿主能够清除感染，最终 HBsAg 将变得无法检测到，随后出现针对乙型肝炎表面抗原和核心抗原（抗 HBs 和抗 HBc IgG）的 IgG 抗体。从 HBsAg 去除到出现抗 HBs 之间的时间称为窗口期。 HBsAg 阴性但抗 HBs 阳性者要么已经清除感染，要么之前接种过疫苗。HBsAg 阳性至少 6 个月者认为是乙型肝炎携带者。病毒携带者可患慢性乙型肝炎，如果处于慢性感染的免疫清除阶段，将通过血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平升高和肝炎症反映出来。血清转换为 HBeAg 阴性状态的携带者，特别是那些成年后感染的携带者，病毒增殖非常少，因此可能很少有长期并发症或将感染传染给他人的风险。然而，个体有可能进入 HBeAg 阴性肝炎的“免疫逃逸”状态。已经开发了 PCR 检测和测量临床标本中称为病毒载量的 HBV DNA 量。这些测试用于评估感染状态和监测治疗。 具有高病毒载量者，在活检时通常具有磨玻璃肝细胞。

预 防

疫 苗

乙肝疫苗推荐给婴儿接种预防乙型肝炎。第一剂通常建议在出生后 1 天内服用。乙型肝炎疫苗是第一种能够预防肝癌的疫苗。多数疫苗在几天内分三剂接种。对疫苗的保护性反应定义为接受者血清中抗 HBs 抗体浓度至少为 10 mIU/ml。该疫苗对儿童更有效，95% 的接种者具有保护水平的抗体。这在 40 岁时下降到 90% 左右，在 60 岁以上时下降到 75% 左右。即使在抗体水平低于 10 mIU/ml 后，疫苗接种所提供的保护也很持久。对于 HBsAg 阳性母亲的新生儿：单独使用乙肝疫苗、单独使用乙肝免疫球蛋白或疫苗加乙肝免疫球蛋白联合使用，都可以预防乙肝的发生。此外，疫苗加乙型肝炎免疫球蛋白的组合优于单独的疫苗。 这种组合可以防止 86% 到 99% 的病例在出生时传播 HBV。

在妊娠中期或晚期给予替诺福韦与乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗联合使用时，可将母婴传播风险降低 77%，尤其是对于乙型肝炎病毒 DNA 水平较高的孕妇。然而，没有足够的证据表明在怀孕期间单独使用乙型肝炎免疫球蛋白可能会降低新生儿的传播率。尚未进行随机对照试验来评估妊娠期乙型肝炎疫苗预防婴儿感染的效果。

所有有接触血液等体液风险的人都应该接种疫苗，如果还没有的话。建议进行验证有效免疫的测试，并为未充分免疫的人提供更多剂量的疫苗。

在 10 至 22 年的随访研究中，免疫系统正常且接种疫苗的人群中未发现乙型肝炎病例。仅记录了罕见的慢性感染。特别推荐高危人群接种疫苗，包括：卫生工作者、慢性肾功能衰竭患者和男男性行为者。

两种类型的乙型肝炎疫苗、血浆衍生疫苗 (PDV) 和重组疫苗 (RV) 在预防医护人员和慢性肾功能衰竭组的感染方面具有相似的效果。在卫生工作者组中注意到一个差异，即与 RV 皮内给药途径相比，RV 肌内途径明显更有效。

其 他

在辅助生殖技术中，男性乙肝患者不需要清洗精子来预防传播，除非女性伴侣没有接种有效疫苗。 在患有乙型肝炎的女性中，IVF 母婴传播的风险与自然受孕的风险没有区别。

感染风险高者应接受检测，因为对于患有这种疾病的人有有效的治疗方法。 建议筛查人群包括未接种疫苗者和以下人群之一：来自世界上乙型肝炎发生率超过 2% 地区的人群、艾滋病病毒感染者、静脉吸毒者、男男性行为者、 以及与患有乙型肝炎的人一起生活的人。在美国建议在怀孕期间筛查。

西式治疗

急性乙型肝炎感染通常不需要治疗，多数成年人会自发清除感染。不到 1% 的人可能需要早期抗病毒治疗，这些人的感染过程非常激进（暴发性肝炎）或免疫功能低下。另一方面，可能需要治疗慢性感染以降低肝硬化和肝癌的风险。血清丙氨酸氨基转移酶持续升高、肝损伤标志物和 HBV DNA 水平持续升高的慢性感染个体是治疗的候选者。治疗持续 6 个月至一年，具体取决于药物和基因型。但是，口服药物的治疗持续时间变化更大，通常超过一年。

尽管没有 1 种可用的药物可以清除感染，但它们可以阻止病毒复制，从而最大限度地减少肝损伤。截至 2018 年，美国有 8 种药物获准用于治疗乙型肝炎感染。这些包括抗病毒药物拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺、替比夫定和恩替卡韦，以及 2 种免疫系统调节剂干扰素 α-2a 和聚乙二醇化干扰素α-2a。 2015 年世界卫生组织推荐替诺福韦或恩替卡韦作为一线药物。目前患有肝硬化者最需要治疗。

需要每天或每周注射 3 次的干扰素的使用已被长效聚乙二醇化干扰素取代，后者每周仅注射一次。然而，有些人比其他人更有可能做出反应，这可能是因为感染病毒的基因型或遗传。该治疗减少肝中的病毒复制，从而减少病毒载量（血液中测量的病毒颗粒量）。不同基因型对治疗反应不同。干扰素治疗可能在基因 A 型中产生 37% 的 e 抗原血清转化率，但在 D 型中只有 6% 的血清转化率。基因 B 型的血清转化率与 A 型相似，而 C 型血清转化率仅在 15% 的病例发生。 A 型和 B 型治疗后持续的 e 抗原消失约为 45%，而 C 型和 D 型只有 25-30%。

到 2030 年（世卫组织在 2016 年设定的目标）之前，这种疾病似乎不太可能被消灭。然而，在开发治疗方法方面正在取得进展。 2010 年，乙型肝炎基金会报告说，基于大体相似的机制，正在开发 3 种临床前药物和 11 种临床阶段药物。 2020 年，他们报告说，有 17 种临床前药物和 32 种临床阶段药物正在开发中，使用不同的机制。

中医辨证治疗

1. 肝郁脾虚证

    症状：胁肋胀痛、食欲减退、乏力便溏、舌淡苔白。

    病因：情志不畅或久病伤脾导致肝气郁结、脾失健运。

    治法：疏肝解郁、健脾益气。

2. 肝胆湿热证

    症状：目黄身黄、口苦尿赤、胁肋胀痛、舌苔黄腻。

    病因：湿热蕴结肝胆，影响疏泄功能。

    治法：清热利湿、疏肝利胆。

3. 肝肾阴虚证

    症状：胁痛隐隐、头晕耳鸣、五心烦热、舌红少苔。

    病因：久病耗伤阴液或湿热化燥伤阴。

    治法：滋补肝肾、养阴清热。

4. 气滞血瘀证

    症状：胁肋刺痛、面色晦暗、肝掌蜘蛛痣、舌紫暗有瘀斑。

    病因：病程迁延导致气血运行不畅。

    治法：活血化瘀、疏肝理气。

5. 脾肾阳虚证

    症状：畏寒肢冷、腹胀便溏、下肢浮肿、舌淡胖有齿痕。

    病因：久病及肾或过用寒凉药物损伤阳气。

    治法：温补脾肾、化湿行水。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。