乳    糜    泻

赵砚峰 2023/2/13 写于滁州

概 述

乳糜泻是长期自身免疫性疾病，主要影响小肠，个体对谷蛋白不耐受。谷蛋白存在于小麦、黑麦和大麦等食物。典型症状包括胃肠道问题，例如慢性腹泻、腹胀、吸收不良、食欲不振，以及儿童无法正常生长。这通常在 6 个月到 2 岁之间开始。非典型症状更为常见，尤其是在 2 岁以上人群。可能有轻度或无胃肠道症状，累及身体任何部位的多种症状，或无明显症状。乳糜泻首先在儿童期描述；然而，可能在任何年龄发生。

唯一已知的有效治疗方法是严格终身无谷蛋白饮食，导致肠壁（粘膜）恢复，改善症状，降低多数人发生并发症的风险。如果不治疗，可能会导致肠淋巴瘤等肿瘤，并略微增加过早死亡风险。世界不同地区的发病率不同，从 300 人中 1 人到 40 人中 1 人不等，平均在 100 人中有 1 人到 170 人中有 1 人。据估计，80% 的病例仍未得到诊断，通常是因为胃肠道不适很少或没有，以及缺乏对症状和诊断标准的了解。乳糜泻在女性中的发病率略高于男性。

症状和体征

未经治疗的乳糜泻的典型症状包括大便苍白、松散或油腻（脂肪泻），以及体重减轻或体重增加失败。 其他常见症状可能很轻微或主要发生在肠道以外的器官中。 也有可能患有完全没有任何典型症状的乳糜泻。已被证明至少占儿童表现的 43%。此外，许多患有轻微疾病的成年人可能仅表现为疲劳或贫血。

胃肠道

乳糜泻的特征性腹泻是慢性，有时是苍白，体积大，且气味异常恶臭。 可能会出现腹痛、痉挛、腹胀（认为是肠气发酵产生的结果）和口腔溃疡。 随着肠道更加受损，可能会出现一定程度的乳糖不耐症。 通常，这些症状归因于肠易激综合征 (IBS)，后来才认为是乳糜泻。 在有炎症性肠病症状的人群，约 3.3% 的病例可以诊断出乳糜泻，或者是一般情况下的 4 倍。 乳糜泻导致小肠腺癌和淋巴瘤（肠病相关 T 细胞淋巴瘤 (EATL) 或其他非霍奇金淋巴瘤）的风险增加。这种风险在兄弟姐妹、父母和孩子等一级亲属中也更高。无谷蛋白饮食是否会将这种风险带回基线尚不清楚。长期存在且未经治疗可能导致其他并发症，例如溃疡性空肠炎（小肠溃疡形成）和狭窄（由于肠梗阻形成疤痕而变窄）。

吸收不良相关

肠道的变化会降低吸收营养、矿物质和脂溶性维生素 A、D、E 和 K 的能力。1. 碳水化合物和脂肪吸收不良可能会导致体重减轻（或儿童无法茁壮成长或发育迟缓）和疲劳或缺乏能量。2. 贫血可能以多种方式发展：铁吸收不良可能导致缺铁性贫血，叶酸和维生素 B12 吸收不良可能导致巨幼细胞性贫血。3. 钙和维生素 D 吸收不良（和代偿性继发性甲状旁腺功能亢进）可能导致骨质减少（骨骼矿物质含量降低）或骨质疏松症（骨骼变弱和易碎性骨折的风险）。4. 硒吸收不良，再加上许多无谷蛋白食物中的硒含量低，会导致硒缺乏的风险。5. 铜和锌缺乏也与乳糜泻有关。6. 维生素 K 缺乏而出现凝血异常，并且有轻微的异常出血风险。

疾病有关

乳糜泻与其他几种疾病有关，其中许多是自身免疫性疾病：1 型糖尿病、甲状腺功能减退、原发性胆汁性胆管炎、显微镜下结肠炎、谷蛋白共济失调、银屑病、白癜风、自身免疫性肝炎、疱疹样皮炎、原发性硬化性胆管炎等。

原 因

乳糜泻是由对小麦中发现的麦醇溶蛋白和麦谷蛋白（面筋蛋白）以及在小麦科（包括其他常见谷物，如大麦和黑麦）和燕麦部落（燕麦）中发现的类似蛋白质的炎症反应引起。小麦亚种（如斯佩尔特小麦、硬粒小麦和卡姆小麦）和小麦杂交种（如小黑麦）也会引起乳糜泻症状。少数乳糜泻患者对燕麦有反应。乳糜泻患者的燕麦毒性取决于所食用的燕麦品种，因为不同燕麦品种的醇溶蛋白基因、蛋白质氨基酸序列和有毒醇醇溶蛋白的免疫反应性不同。此外，燕麦是经常与其他含麸质谷物交叉污染。术语“纯燕麦”是指未与其他含谷蛋白谷物污染的燕麦。

其他谷物

其他谷物，如玉米、小米、高粱、画眉草、大米和野生稻，以及苋菜、藜麦和荞麦等非谷类食品，对乳糜泻患者安全。土豆和香蕉等富含碳水化合物的非谷类食品可以不含谷蛋白，不会引发症状。

病理生理学

乳糜泻似乎是多因素，因为不止一种遗传因素可以导致疾病，且不止一种因素是疾病在人体显现所必需。几乎所有患乳糜泻者（95%）都有变异的 HLA-DQ2 等位基因或（不太常见）HLA-DQ8 等位基因。然而，约 20-30% 没有乳糜泻者也遗传这些等位基因中的 1 个。表明乳糜泻的发生还需要其他因素。 也就是说，诱发乳糜泻风险的等位基因必要，但不足以发生乳糜泻。 此外，约 5% 患有乳糜泻者没有典型的 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 等位基因。

遗传学

绝大多数患有乳糜泻者具有两种（7 种中）HLA-DQ 蛋白中的一种。 HLA-DQ 是 MHC II 类抗原呈递受体（也称为人类白细胞抗原）系统的一部分，并出于免疫系统的目的区分自身细胞和非自身细胞。 HLA-DQ 蛋白的两个亚基由位于 6 号染色体短臂上的 HLA-DQA1 和 HLA-DQB1 基因编码。

有 7 种 HLA-DQ 变体（DQ2 和 DQ4–DQ9）。超过 95% 的乳糜泻患者具有 DQ2 或 DQ8 的亚型，这种亚型在家庭中遗传。这些基因导致乳糜泻风险增加的原因是这些基因形成的受体与麦醇溶蛋白肽的结合比其他形式的抗原呈递受体更紧密。因此，这些形式的受体更有可能激活 T 淋巴细胞并启动自身免疫过程。

大多数患有乳糜泻的人都带有双基因 HLA-DQ2 单倍型，称为 DQ2.5 单倍型。该单倍型由两个相邻的基因等位基因 DQA1*0501 和 DQB1*0201 组成，它们编码两个亚基 DQ α5 和 DQ β2。在大多数个体中，这种 DQ2.5 同种型由从父母（DQ2.5cis）遗传的两条 6 号染色体之一编码。大多数乳糜泻只继承了这种 DQ2.5 单倍型的一个副本，而有些则从父母双方那里继承；后者特别容易患乳糜泻，也更容易出现严重并发症。

有些人从父母一方继承 DQ2.5，从另一方父母那里继承额外的部分单倍型（DQB1*02 或 DQA1），从而增加了风险。不太常见的是，一些人从父母一方继承 DQA1 等位基因，从另一父母继承 DQB1（DQ2.5trans）（称为跨单倍型关联），这些人患乳糜泻的风险与患有乳糜泻的人相似。一个带有 DQ2.5 的 6 号染色体，但在这种情况下，这种疾病往往不是家族性的。在没有 DQ2.5（顺式或反式）或 DQ8（由单倍型 DQA1*03:DQB1*0302 编码）的 6% 的欧洲乳糜泻中，4% 具有 DQ2.2 同种型，其余 2% 缺乏DQ2 或 DQ8。

醇溶蛋白

食物中负责乳糜泻免疫反应的大部分蛋白质是醇溶蛋白。这些是富含脯氨酸 (prol-) 和谷氨酰胺 (-amin) 的储存蛋白，可溶于醇，对肠道的蛋白酶和肽酶具有抗性。醇溶蛋白存在于谷物，不同谷物具有不同但相关的醇溶蛋白：小麦 (麦醇溶蛋白)、大麦 (hordein)、黑麦 (secalin) 和燕麦 (avenin)。 α-醇溶蛋白的一个区域刺激肠的膜细胞、肠上皮细胞，以允许更大的分子围绕细胞之间的密封剂。紧密连接的破坏允许大于三个氨基酸的肽进入肠壁。

组织转谷氨酰胺酶

大多数具有典型症状和完全绒毛萎缩的人的血液中发现了针对酶组织转谷氨酰胺酶 (tTG) 的抗转谷氨酰胺酶抗体，但仅在 70% 的部分绒毛萎缩病例和 30% 的轻微绒毛萎缩病例中发现粘膜损伤。组织转谷氨酰胺酶将谷蛋白肽修饰成可以更有效地刺激免疫系统的形式。这些肽被 tTG 以两种方式修饰，脱酰胺作用或转酰胺作用。脱酰胺化反应是通过裂解谷氨酰胺侧链的ε-氨基形成谷氨酸残基的反应。转酰胺作用的发生频率是脱酰胺作用的三倍，它是在转谷氨酰胺酶催化的反应中，来自麦醇溶蛋白肽的谷氨酰胺残基与 tTg 的赖氨酸残基的交联。交联可以发生在酶的活性位点之内或之外。后一种情况在麦醇溶蛋白和 tTg 之间产生永久共价连接的复合物。这导致形成新的表位，据信这些表位会引发针对 tTg 的自身抗体产生的初级免疫反应。

绒毛萎缩和吸收不良

由 T 细胞介导的炎症过程会破坏小肠粘膜内层的结构和功能，并导致吸收不良，因为它会损害身体吸收营养、矿物质和脂溶性维生素 A、D、E 和K 来自食物。由于肠道表面减少和乳糖酶产生减少，可能会出现乳糖不耐症，但通常在治疗后会消退。已经提出了这种组织损伤的替代原因，包括白细胞介素 15 的释放和较短的麸质肽 (p31-43/49) 激活先天免疫系统。这将触发上皮中的淋巴细胞杀死肠细胞。活检中看到的绒毛萎缩也可能是由不相关的原因引起的，例如热带口炎、贾第鞭毛虫病和放射性肠炎。虽然阳性血清学和典型活检高度提示乳糜泻，但对饮食缺乏反应可能需要考虑这些替代诊断。

诊 断

诊断通常很困难，截至 2019 年，医生仍然缺乏对乳糜泻表现和诊断标准的可变性的认识，因此多数病例的诊断延迟很大。 从出现症状到接受诊断可能需要长达 12 年的时间，且多数国家的多数受影响者从未接受过诊断。可以使用几个测试。 症状程度可能决定测试顺序，但如果患者已经在吃无谷蛋白饮食，那么所有测试都会失去作用。 在从饮食中去除谷蛋白后的几周内，肠道损伤开始愈合，抗体水平在几个月内下降。 对于那些已经开始无谷蛋白饮食者，在重复调查之前，可能需要在 6 周内每天一餐中用一些含谷蛋白食物重新激发。

血液检测

绒毛萎缩患者，免疫球蛋白 A (IgA) 类型的抗肌内膜 (EMA) 抗体可检测乳糜泻的敏感性和特异性分别为 90% 和 99%。历史上测量其他三种抗体：抗网状蛋白 (ARA)、抗麦醇溶蛋白 (AGA) 和抗肌内膜 (EMA) 抗体。然而，ARA 检测对于常规诊断使用而言不够准确。血清学在幼儿中可能不可靠，抗麦醇溶蛋白在 5 岁以下儿童中的表现略好于其他测试。血清学检测基于间接免疫荧光（网状蛋白、麦醇溶蛋白和肌内膜）或 ELISA（麦醇溶蛋白或组织转谷氨酰胺酶，tTG）。

内 镜

进行十二指肠（超出十二指肠球）或空肠活检的上消化道内镜检查，以从十二指肠获取多个样本（4 到 8 个）。并非所有领域都可能受到同等影响；如果活检取自健康肠道组织，结果将是假阴性。 即使在同一个活检片段中，也可能存在不同程度损伤。多数患有乳糜泻者小肠在活检检查之前在内窥镜检查中似乎是正常的。然而，有五项发现与乳糜泻的高特异性相关：小肠皱襞呈扇形（如图）、皱襞稀少、黏膜马赛克图案（描述为“破裂的泥”外观）、突出的小肠皱襞黏膜下层血管，黏膜呈结节状。欧洲指南建议，对于症状与乳糜泻相符的儿童和青少年，如果抗 tTG 抗体滴度非常高（正常上限的 10 倍），则无需进行肠道活检即可做出诊断。

直到 1970 年代，活检都是使用连接到抽吸装置的金属胶囊进行的。吞下胶囊并使进入小肠。在对位置进行 X 射线验证后，施加抽吸以收集胶囊内的部分肠壁。经常使用的胶囊系统是 Watson 胶囊和 Crosby-Kugler 胶囊。这种方法现在已在很大程度上被光纤内窥镜检查所取代，后者具有更高的灵敏度和更低的错误频率。

胶囊内镜检查 (CE) 可以识别在乳糜泻中观察到的典型黏膜变化，但与常规内窥镜检查和组织学检查相比灵敏度较低。因此，CE 不是乳糜泻的主要诊断工具。然而，CE 可用于诊断难治性或复杂性乳糜泻中的 T 细胞淋巴瘤、溃疡性空肠炎和腺癌。

病 理

小肠乳糜泻的经典病理变化按马什“Marsh ”分类：Marsh 0：正常黏膜；Marsh 1：上皮内淋巴细胞 (IEL) 数量增加，通常每 100 个肠细胞超过 20 个；Marsh 2：利伯库恩 (Lieberkühn) 穴增殖；Marsh 3：部分或完全绒毛萎缩和隐窝肥大；Marsh 4：小肠结构发育不全。

其他检测

诊断时，可能会进行进一步检查以确定并发症，例如缺铁（通过全血细胞计数和铁检查）、叶酸和维生素 B12 缺乏和低钙血症（低钙水平，通常是由于维生素 D 水平降低）。在血液检查期间可能需要进行甲状腺功能检查以识别甲状腺功能减退，这在患有乳糜泻的人中更为常见。患有乳糜泻的人通常会出现骨质减少和骨质疏松症，即轻度和重度骨矿物质密度降低，诊断时可能会进行测量骨密度的调查，例如双能 X 射线骨密度仪 (DXA) 扫描，以确定骨折风险和需要骨保护药物。

西式治疗

饮 食

目前，唯一有效的治疗方法是终身无谷蛋白饮食。当谷蛋白存在时，没有药物可以防止损伤或防止攻击肠道。严格遵守饮食有助于肠道愈合，大多数情况下会导致所有症状得到解决，并且取决于饮食开始的时间，还可以消除骨质疏松症和肠癌以及在某些情况下不育的风险。饮食可以很麻烦；不遵守饮食可能会导致复发。

通常要求营养师提供意见，以确保人们知道哪些食物含有谷蛋白，哪些食物安全，以及如何在有限制的情况下保持均衡饮食。在许多国家，无谷蛋白产品可以通过处方获得，并且可以通过健康保险计划报销。与普通的含谷蛋白食品相比，无谷蛋白产品通常更昂贵且更难找到。由于现成的产品通常含有微量的改变，一些乳糜泻患者可能会发现有必要从头开始烹饪。

难治性疾病

0.3% 到 10% 的人患有难治性疾病，这意味着尽管超过 12 个月没有接触谷蛋白，但他们在无谷蛋白饮食中会出现持续的绒毛萎缩。然而，无意接触谷蛋白是持续性绒毛萎缩的主要原因，必须在诊断为难治性疾病之前排除。基础教育较差、对无谷蛋白饮食了解不多者，往往认为自己严格按照饮食习惯，但经常犯错误。此外，没有症状并不是肠道恢复的可靠指标。

如果已经消除绒毛萎缩的其他原因，在这种情况下可以考虑使用类固醇或免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）。

顽固性乳糜泻不应与尽管由肠道损伤引起的暂时性条件引起的谷蛋白戒断症状持续存在混淆，通常在开始无谷蛋白饮食几个月后恢复或改善，例如小肠细菌过度生长、乳糖不耐症、果糖、蔗糖和山梨糖醇吸收不良、胰腺外分泌功能不全和显微镜下结肠炎等。

中医辨证治疗

1. 外邪犯脾：可选用藿香正气散解表化湿。

2. 饮食积滞：适宜参苓白术散或香砂六君子丸健脾消食。

3. 情志不畅：适用柴胡舒肝丸疏肝理脾。

4. 久病体虚：可通过四君子合剂或参苓白术散等药物培补脾土。

  腹部保暖：避免寒邪侵袭，保持规律饮食结构，以清淡易消化食物为主。

  饮食禁忌：严格限制辛辣刺激及油腻食物摄入。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。