弥 漫 性 血 管 内 凝 血

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

弥散性血管内凝血 (DIC) 是血液凝块在全身形成并阻塞小血管的疾病。症状可能包括胸痛、呼吸急促、腿痛、说话困难或身体活动部位障碍。随着凝血因子和血小板用完，可能会发生出血。可能包括尿血、便血或皮肤出血。并发症可能包括器官衰竭。相对常见的原因包括败血症、手术、重大创伤、肿瘤和妊娠并发症。不太常见的原因包括蛇咬伤、冻伤和烧伤。有两种主要类型：急性（快速发作）和慢性（缓慢发作）。诊断通常基于血液检查。发现可能包括低血小板、低纤维蛋白原、高 INR 或高 D-二聚体。治疗主要针对潜在疾病。其他措施可能包括给予血小板、冷沉淀或新鲜冷冻血浆。然而，支持这些治疗的证据很少。肝素在缓慢发展的形式中可能有用。约 1% 的住院患者受到这种情况影响。在患有败血症的人中，发病率在 20% 到 50% 之间。受影响者的死亡风险从 20% 到 50% 不等。

症状和体征

DIC 根本原因通常会导致症状和体征。DIC 是在实验室测试中发现。 DIC 发作可能突然，如内毒素休克或羊水栓塞，也可能是隐匿性和慢性，如肿瘤。 DIC 可导致多器官衰竭和广泛出血。

原 因

可能发生在以下情况：1. 肿瘤：实体瘤和血癌（尤其是急性早幼粒细胞白血病）；2. 妊娠并发症：胎盘早剥、先兆子痫或子痫、羊水栓塞、宫内滞留胎儿死亡、败血性流产、产后出血；3. 大面积组织损伤：外伤、烧伤、热疗、横纹肌溶解症、手术；4. 感染：细菌（革兰氏阴性或革兰氏阳性）、病毒、真菌或原生动物；5. 输血反应：ABO血型不合；6. 过敏或毒性反应：蛇毒；7. 血管瘤：Kasabach-Merritt 综合征；8. 主动脉瘤。

肝病、HELLP 综合征、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征和恶性高血压可能与 DIC 相似，但起源于其他途径。 

病理生理学

稳态条件下，身体保持在凝血和纤维蛋白溶解微调平衡。凝血级联反应的激活产生将纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝血酶；稳定的纤维蛋白凝块是止血的最终产物。然后纤维蛋白溶解系统发挥分解纤维蛋白原和纤维蛋白的作用。纤溶系统的激活产生纤溶酶（在凝血酶存在情况下），纤溶酶负责纤维蛋白凝块溶解。纤维蛋白原和纤维蛋白的分解产生称为纤维蛋白降解产物 (FDP) 或纤维蛋白分裂产物 (FSP) 的多肽。稳态状态下，纤溶酶的存在至关重要，是凝血的中心蛋白水解酶，也是凝块分解或纤维蛋白溶解所必需。

DIC 中，凝血和纤溶过程失调，结果是广泛凝血并导致出血。无论 DIC 触发事件如何，一旦开始，DIC 的病理生理学在所有情况下都相似。 DIC 的一个关键介质是释放称为组织因子 (TF) 的跨膜糖蛋白。 TF 存在于许多细胞类型（包括内皮细胞、巨噬细胞和单核细胞）的表面，通常不与全身循环接触，但在血管损伤后暴露于循环。例如，TF 在暴露于细胞因子（特别是白细胞介素 1）、肿瘤坏死因子和内毒素时释放。这在脓毒症中 DIC 的发展中起主要作用。 TF 在肺、脑和胎盘组织中也很丰富。这有助于解释为什么 DIC 容易在广泛创伤的患者中发展。暴露于血液和血小板后，TF 与活化的因子 VIIa（通常以痕量存在于血液中）结合，形成外源性 Tenase 复合物。该复合物进一步将因子 IX 和 X 分别激活为 IXa 和 Xa，导致共同的凝血途径和随后形成凝血酶和纤维蛋白。

内毒素的释放是革兰氏阴性脓毒症引发 DIC 的机制。在急性早幼粒细胞白血病中，治疗会导致白血病粒细胞前体的破坏，导致大量蛋白水解酶从其储存颗粒中释放出来，从而导致微血管损伤。其他恶性肿瘤可能会增强各种致癌基因的表达，从而导致 TF 和纤溶酶原激活物抑制剂 1 (PAI-1) 的释放，从而阻止纤维蛋白溶解。

过多的循环凝血酶是由凝血级联的过度激活引起的。过量的凝血酶裂解纤维蛋白原，最终在循环中留下多个纤维蛋白凝块。这些多余的凝块将血小板捕获成更大的凝块，从而导致微血管和大血管血栓形成。这种凝块在微循环、大血管和器官中的滞留是导致 DIC 发生的缺血、器官灌注受损和终末器官损伤的原因。

在此过程中也会消耗凝血抑制剂。降低的抑制剂水平将允许更多的凝血，从而形成正反馈循环，其中增加的凝血导致更多的凝血。同时，发生血小板减少症，这归因于血小板的捕获和消耗。凝血因子在多个凝块的形成过程中被消耗，这会导致 DIC 出现出血。同时，过量的循环凝血酶有助于纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白溶解。凝块的分解导致过量的 FDP，其具有强大的抗凝特性，导致出血。过量的纤溶酶也会激活补体和激肽系统。这些系统的激活导致 DIC 患者表现出的许多临床症状，例如休克、低血压和血管通透性增加。 DIC 的急性形式被认为是血管内凝血过程的极端表现，正常稳态边界完全破坏。 DIC 与预后不良和高死亡率相关。

然而，最近对 DIC 病理生理学的基本假设和解释提出了挑战。在动物模型中对脓毒症和 DIC 的研究表明，肝细胞表面的一种高度表达的受体，称为 Ashwell-Morell 受体，是导致肺炎链球菌 (SPN) 和可能的其他病原体引起的菌血症和脓毒症中的血小板减少症的原因。在 SPN 脓毒症中观察到的血小板减少症不是由于凝血因子（如血小板）的消耗增加，而是由于这种受体的活性使肝细胞能够摄取并快速清除循环中的血小板。 通过在参与 DIC 的凝血功能障碍之前去除血栓前成分，Ashwell-Morell 受体可减轻 DIC 的严重程度，减少血栓形成和组织坏死，并促进生存。因此，在 DIC 和一些缺乏该受体的组织中观察到的出血可能是继发于血栓形成增加和机械血管屏障丧失所致。内在和外在凝血途径的激活导致血管中过多的血栓形成。由于广泛凝血而消耗凝血因子进而导致出血。

诊 断

DIC 的诊断不是基于单一实验室值，而是基于一系列实验室标志物和已知导致 DIC 的疾病的一致病史。

符合 DIC 的实验室标记：1. 特征性病史（这很重要，因为严重肝病的实验室检查结果与 DIC 基本相同）；2. 凝血酶原时间 (PT) 和活化部分促凝血酶原激酶时间 (aPTT) 延长反映凝血级联潜在消耗和合成受损。3. 纤维蛋白原水平最初认为可用于诊断 DIC，但由于是急性期反应物，因此因潜在炎症状况而升高。因此，超过 57% 的病例可能会正常（甚至升高）。而低平更符合 DIC 的消耗过程。4. 血小板计数迅速下降；5. 由于循环中存在纤维蛋白刺激强烈的纤维蛋白溶解活性，因此发现高水平的纤维蛋白降解产物，包括 D-二聚体。5. 由于血栓剪切应力，外周血涂片可能显示碎片化红细胞（称为裂细胞）。然而，这一发现对 DIC 既不敏感也不特异。

国际血栓和止血学会提出诊断算法。 该算法对诊断明显 DIC 的敏感性为 91%，特异性为 97%。 5 分或更高分数与 DIC 兼容，建议每天重复该分数。低于 5 分提示但不肯定 DIC，建议仅偶尔重复： 评分系统可用于 DIC 的诊断和管理，以改善预后。血小板计数 (> 100k = 0, < 100k = 1, < 50k = 2)；D-二聚体等纤维蛋白降解产物（无增加=0，适度增加=2，强烈增加=3）；凝血酶原时间延长（< 3 秒 = 0，> 3 秒 = 1，> 6 秒 = 2）；纤维蛋白原水平（> 1.0g/L = 0；< 1.0g/L = 1）。

西式治疗

DIC 的治疗以治疗潜在疾病为中心。

在严重出血情况下或计划进行侵入性手术情况下，可以考虑输注血小板或新鲜冷冻血浆。 这种输血的目标取决于临床情况。 纤维蛋白原水平低的患者可考虑冷沉淀。 由于存在出血风险，很少使用肝素等抗凝剂治疗血栓形成。

重组人活化蛋白 C 以前曾推荐用于患有严重败血症和 DIC 的患者，但 drotrecogin alfa 已证明没有益处，并于 2011 年退出市场。重组因子 VII 已提议作为因产科或其他原因导致严重出血患者的“最后手段”，但关于使用的结论仍然不足。

中医辩证治疗

1. 热盛瘀血型

    主要症状：壮热不退，心烦口渴，便秘尿赤，甚或神昏谵语，皮肤出现大面积紫斑，甚至有便血、呕血，溲赤便秘，舌质红绛或有瘀斑，苔黄燥或见芒刺，脉洪数。

    辨证要点：感受温热毒邪，热邪炽盛，气血两燔，导致血热血瘀。

    治则：清热解毒，凉血散瘀。

2. 气虚血瘀型

    主要症状：双目无神，神疲乏力，短气懒言，自汗，舌胖质淡，脉细无力或脉微欲绝，皮肤有紫斑但斑色较淡，有时伴有鼻衄、齿衄、呕血。

    辨证要点：正气亏虚，无力推动血液运行，导致血行瘀滞。

    治则：益气活血化瘀。

3. 血虚血瘀型

    主要症状：面色苍白，心悸气短，头晕眼花，舌淡，苔薄白，脉细数无力，皮肤有紫斑。

    辨证要点：有瘀血症的情况下，曾有较大量失血或贫血。

    治则：补血化瘀。

4. 阴虚血瘀型

    主要症状：头晕耳鸣，心烦口渴，五心烦热，舌红绛，苔少，脉细数，皮肤有紫斑或有尿血、鼻衄、齿衄、咳血。

    辨证要点：温热病、久病使阴液亏耗，血脉不充，导致血液运行不畅而瘀滞。

    治则：滋阴清热，化瘀止血。

5. 心肺血热证

    主要症状：出血，呼吸困难，意识障碍。

    辨证要点：口渴，舌红少苔，或苔薄黄，脉细数。

    治则：清心宣肺，凉血解毒。

6. 肝肺血热证

    主要症状：出血，呼吸困难，身目发黄。

    辨证要点：口渴，因情绪异常加重，舌红少苔，或苔薄黄，脉弦数。

    治则：清肝宣肺，凉血解毒。

7. 心肾阴虚血瘀证

    主要症状：出血，意识障碍，腰酸腿软。

    辨证要点：口渴，舌红少苔，或苔薄黄，脉弦数。

    治则：清心益肾，凉血解毒。

8. 肝肾阴虚血瘀证

    主要症状：出血，身目发黄，腰酸腿软。

    辨证要点：口渴，因情绪异常加重，舌红少苔，或苔薄黄，脉沉弦数。

    治则：清肝益肾，凉血解毒。

9. 痰瘀互结证

    主要症状：出血，呼吸困难，腰酸腿软。

    辨证要点：口渴，肢体沉重，舌质红瘀紫，苔黄厚腻，脉沉涩。

    治则：活血化瘀，清热化痰。

10. 气虚血瘀痰阻证

    主要症状：出血，呼吸困难，腰酸腿软。

    辨证要点：倦怠乏力，舌质红瘀紫，苔薄黄，脉沉弱或涩。

    治则：健脾益气，凉血化瘀。

11. 阳虚血瘀证

    主要症状：出血，呼吸困难，腰酸腿软，畏寒喜暖，四肢不温。

    辨证要点：手足不温，口淡，舌质暗淡瘀紫，苔薄白，脉沉涩。

    治则：温补阳气，活血化瘀，固摄脉络。

12. 气阴两虚血瘀证

    主要症状：出血，呼吸困难，腰酸腿软，倦怠乏力，口干咽燥，因情绪异常加重，肢体困重。

    辨证要点：气短，或嗜卧，或盗汗，或潮热，或急躁易怒，或头沉，或肌肉疼痛，或头晕目眩，舌质暗红瘀紫，少苔或苔薄黄，脉沉涩或沉弦或沉滑。

    治则：益气养阴，行气活血，燥湿化痰。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。