血     友     病

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

血友病源自古希腊语 αἷμα (haîma)“血液”和 φιλία (philía)“爱”，是遗传病，损害身体产生止血所需血栓的能力。导致受伤后流血时间长，容易瘀伤，增加关节或大脑出血的风险。那些病情较轻者只有在事故发生后或手术期间出现症状。关节出血可导致永久性损伤，脑出血可导致长期头痛、癫痫发作或意识水平下降。 

血友病有 2 种主要类型：A 型血友病，因凝血因子 VIII 含量低而发生；B 型血友病，因凝血因子 IX 水平低而发生。通常通过携带无功能基因的 X 染色体从父母那里遗传。早期发育过程中很少发生新突变，或者由于针对凝血因子形成的抗体，血友病可能在生命后期发生。其他类型包括由于 XI 因子水平低而发生的血友病 C、由于称为冯维勒布兰德因子物质水平低而发生的冯维勒布兰德病 (Von Willebrand disease)，以及由于 V 因子水平低而发生的副血友病。 血友病 A、B 和 C 阻止内在途径正常运作； 血管内皮受损时，此种凝血途径为必需。获得性血友病与肿瘤、自身免疫性疾病和怀孕有关。诊断是通过测试血液的凝结能力和凝血因子水平。 

症状和体征

特征性症状因严重程度而异。 一般症状是内部或外部出血事件。患有较严重血友病者经历更严重和更频繁出血，患有轻度血友病者通常经历轻微症状，除非是在手术或严重外伤后。 中度血友病症状可变，表现为严重和轻微形式之间。 

A 型血友病和 B 型血友病均有自发性出血，但出血时间正常，凝血酶原时间正常，凝血酶时间正常，部分凝血活酶时间延长。 内出血在重度血友病患者和一些中度血友病患者中很常见。 典型内出血类型是关节出血，血液进入关节间隙。严重血友病患者最常见，且可自发发生。 如果不及时治疗，关节出血导致永久性关节损伤和畸形。渗入肌肉和皮下组织等软组织出血不太严重，导致损伤并需要治疗。 

患有轻度至中度血友病儿童在出生时可能没有体征或症状，特别是如果没有接受包皮环切。 第 1 症状通常是在学习走路时由于频繁颠簸和跌倒而经常出现大面积瘀伤和血肿。 关节、软组织和肌肉也可能因出血而出现肿胀和瘀伤。 患有轻度血友病的儿童可能多年都没有明显症状。 通常，非常轻微血友病患者的第 1 个征兆是牙科手术、事故或手术导致的大出血。 作为携带者的女性通常从正常基因中获得足够的凝血因子防止严重出血，尽管有些可能表现为轻度血友病。

并发症：1. 深部内出血，例如 深部肌肉出血，导致肢体肿胀、麻木或疼痛。2. 关节积血（血友病性关节病）造成的关节损伤，可能伴有剧烈疼痛、变形，甚至关节破坏和发生衰弱性关节炎。3. 输血通过作为治疗的输血传播感染。4. 对凝血因子治疗不良反应，包括产生免疫抑制剂，该抑制剂会降低凝血因子替代治疗的有效性。5. 颅内出血是严重的医疗急症，由颅内压力升高引起。 导致迷失方向、恶心、意识丧失、脑损伤和死亡。

血友病性关节病的特征是慢性增生性滑膜炎和软骨破坏。关节内出血如不及早引流，可引起软骨细胞凋亡，影响蛋白多糖合成。 肥大和脆弱的滑膜衬里在试图消除过多的血液时可能更容易再出血，导致关节积血、滑膜炎、关节积血的恶性循环。 此外，滑膜中的铁沉积可能引起炎症反应，从而激活免疫系统并刺激血管生成，从而导致软骨和骨质破坏。

遗传学

通常，女性拥有两条 X 染色体，男性则拥有 1 条 X 和 1 条 Y 染色体。 由于导致该疾病的突变是 X 连锁隐性突变，因此在她的 1 条 X 染色体上携带缺陷的女性可能不会受到影响，因为她另一条染色体上的等效显性等位基因应表达自己以产生必要的凝血因子， 由于 X 失活。 因此，杂合子女性只是这种遗传倾向的携带者。 然而，男性的 Y 染色体没有因子 VIII 或 IX 基因。 如果男性 X 染色体上负责产生因子 VIII 或因子 IX 的基因存在缺陷，则 Y 染色体上没有相应基因抵消，因此缺陷基因不会被掩盖，即发生疾病。 

由于男性从母亲获得单条 X 染色体，因此携带缺陷基因的健康女性的儿子将有 50% 的机会从她那里遗传该基因并随之患病； 如果他的母亲患有血友病，他将有 100% 的机会成为血友病患者。 相比之下，对于女性来说，要遗传此种疾病，必须接受两条有缺陷的 X 染色体，1 条来自母亲，另 1 条来自父亲（他自己必须是血友病患者）。 因此，血友病在男性中比在女性中更常见，必须有两条缺陷 X 染色体才能患血友病的女性更有可能成为沉默的携带者，童年时期存活下来，并将她的每个遗传子女都提交给血友病患者。 接受缺陷基因的风险至少为 50%。 然而，由于 X 染色体裂解（失活），女性携带者有可能成为轻度血友病患者。 患有血友病的女儿比以前更常见，因为改进的疾病治疗方法使更多患有血友病的男性能够活到成年并成为父母。 由于出血倾向，成年女性可能出现月经过多。 传承方式为纵横交错型。 此种模式也见于色盲。 

作为携带者的母亲有 50% 的机会将有缺陷的 X 染色体传给女儿，而受影响的父亲总是会将受影响的基因传递给女儿。 儿子不能从父亲那里继承有缺陷的基因。 建议对血友病家庭进行基因检测和遗传咨询。 产前检查，如羊膜穿刺术，适用于可能是该病携带者的孕妇。  

与所有遗传疾病一样，人类也有可能通过突变自发获得，而不是遗传，因为他们父母的 1 个配子发生新的突变。 自发突变约占 A 型血友病所有病例的 33%。约 30% 的 B 型血友病病例是自发基因突变的结果。 

如果女性生下 1 个患有血友病的儿子，要么该女性是血液病携带者，要么血友病是自发突变的结果。然而，在现代直接 DNA 检测之前，不可能确定只有健康孩子的女性是否是携带者。 

如果男性患有此种疾病并与非携带者的女性生育孩子，那么他的女儿将成为血友病的携带者。 然而，他的儿子们不会受到这种疾病的影响。 此种疾病是 X 连锁，父亲不能通过 Y 染色体传播血友病。 与女性携带者相比，患有此种疾病的男性不会更容易将基因传给他们的孩子，尽管他们父亲的所有女儿都是携带者，而他们父亲的所有儿子都不会患血友病（除非母亲是携带者）。

严重程度

有许多不同的突变会导致每种类型的血友病。 由于相关基因变化的差异，血友病患者通常具有一定程度的活性凝血因子。 活性因子低于 1% 的个体归类为重度血友病，活性因子为 1~5% 的个体为中度血友病，轻度血友病的活性凝血因子水平在正常水平的 5%~40% 之间。

诊 断

如果有家族病史，可以在出生前、出生时或出生后诊断出血友病。 父母有多种选择。 如果没有血友病家族史，通常只有在孩子开始走路或爬行时才能确诊。 他们可能会出现关节出血或容易瘀伤。轻度血友病只能在以后发现，通常是在受伤或牙科或外科手术之后。

怀孕前

基因检测和咨询可以帮助确定将这种疾病传给孩子的风险。这可能涉及检测组织或血液样本，以寻找导致血友病的基因突变迹象。

怀孕期间

家族中有血友病病史的孕妇可以检测血友病基因。 此类测试包括：1. 绒毛膜绒毛取样 (CVS)：从子宫中取出小块胎盘样本并检测血友病基因，通常在怀孕的第 11~14 周进行。2. 羊膜穿刺术：通常在怀孕 15~20 周期间采集羊水样本检测。这些手术引起流产或早产等问题的风险很小，因此产妇可以与负责其护理的医生讨论此事。

出生后

如果孩子出生后怀疑有血友病，通常验血可以确诊。 如果有血友病家族史，可以在出生时检测脐带血。 验血还可以确定孩子是否患有 A 型血友病或 B 型血友病，以及严重程度。

分 类

血友病有几种类型：血友病 A、血友病 B、血友病 C、副血友病、获得性血友病 A 和获得性血友病 B。 

血友病 A 是隐性 X 连锁遗传病，导致功能性凝血因子 VIII 缺乏。 血友病 B 也是隐性 X 连锁遗传病，缺乏功能性凝血因子 IX。血友病 C 是常染色体遗传病，缺乏功能性凝血因子 XI。 血友病 C 并非完全隐性，因为杂合子个体也表现出出血增加。 

称为副血友病的血友病类型是温和而罕见的形式，是由于因子 V 缺乏所致。此种类型可以遗传或获得。 

非遗传性血友病是由针对因子 VIII 的自身抗体引起，因此称为获得性血友病 A。是罕见但可危及生命的出血性疾病，由针对血浆凝血因子自身抗体发生引起。获得性血友病可能与肿瘤、自身免疫性疾病和分娩有关。

西式治疗

没有长期治愈方法。 出血事件治疗和预防主要通过替换缺失的凝血因子完成。

凝血因子

轻度血友病通常不需要凝血因子。中度血友病，凝血因子通常仅在发生出血或预防某些事件出血时才需要。严重的血友病，通常建议每周进行 2~3 次预防性使用，且可能持续终生。快速治疗出血事件可减少对身体的伤害。 

因子 VIII 用于血友病 A，因子 IX 用于血友病 B。因子替代物可以从人血清中分离、重组或 2 者结合使用。 有些人针对给予他们的替代因子产生抗体，因此必须增加因子的量或必须给予非人类替代产品，例如猪因子 VIII。 如果由于高水平循环抑制物而对替代凝血因子产生耐药性，可能被重组人因子 VIII 部分克服。 

2008年初，美国食品和药物管理局（FDA）批准完全不含白蛋白的抗血友病药物，使其成为美国第 1 个使用全合成纯化过程的抗血友病药物。自 1993 年以来，重组因子产品（通常在中国仓鼠卵巢 (CHO) 组织培养细胞中培养，几乎不涉及人血浆产品）已上市，并已在较富裕的西方国家广泛使用。 虽然重组凝血因子产品具有更高的纯度和安全性，但与浓缩物一样，极其昂贵，且在发展中国家并不普遍。 在许多情况下，任何类型的要素产品都很难在发展中国家获得。 

预防性或按需给予凝血因子。 预防性使用包括定期输注凝血因子，以保持足够高的凝血水平，以防止自发性出血事件。 按需（或偶发）治疗涉及在出血事件发生后治疗。 2007 年，一项试验比较 A 型血友病男孩（< 30 个月）的按需治疗与预防性治疗（每隔 1 天输注 25 IU/kg 体重的因子 VIII）在预防关节- 疾病。 当男孩达到 6 岁时，预防组中 93% 的患者和间歇性治疗组中 55% 的患者在 MRI 上的指标关节结构正常。然而，预防性治疗导致平均每年花费 300,000 美元。 在 NEJM 同一期发表的一篇社论的作者支持这样的观点，即预防性治疗不仅比按需治疗更有效，且还表明在第 1 次严重关节相关出血后开始可能比等到固定年龄开始。第 3 世界国家的大多数血友病患者获得商业凝血因子产品的机会有限或无法获得。

其 他

去氨加压素 (DDAVP) 可用于患有轻度血友病 A 的患者。氨甲环酸或 ε-氨基己酸可与凝血因子一起给予，以防止凝块破裂。

止痛药、类固醇和物理疗法可用于减轻受影响关节疼痛和肿胀。 对于已经接受因子 VIII 治疗的重度 A 型血友病患者，艾美赛珠单抗 emicizumab 可能带来益处。除正常凝血因子外，还使用不同的治疗方法帮助患有获得性血友病者。 通常最有效的治疗是皮质类固醇，可去除一半人的自身抗体。 作为次要治疗途径，使用环磷酰胺和环孢素，并证明对类固醇治疗没有反应者有效。 极少数情况下，使用第 3 种途径或治疗方法，即静脉注射高剂量免疫球蛋白或免疫吸附剂，以帮助控制出血，而不是对抗自身抗体。

禁忌症

血友病患者禁用肝素和华法林等抗凝剂，会加重凝血困难。 还禁忌具有“血液稀释”副作用的药物。 例如，不应服用含有阿司匹林、布洛芬或萘普生钠药物，它们具有延长出血的副作用。

还禁忌的是极有可能造成创伤的活动，例如骑摩托车和滑板。 血友病患者应避免进行身体接触和受伤率很高的流行运动，例如美式足球、曲棍球、拳击、摔跤和橄榄球。其他体育运动，如足球、棒球和篮球，也有很高的受伤率，但总体上接触较少，应谨慎进行，并且只能在咨询医生后进行。

中医辩证治疗

1. 血热妄行证（实热出血型）

    临床表现：出血症状严重，出血量较多，血色鲜红，伴有烦躁难安，尿赤便干，舌质红，苔薄黄，脉弦数。

    治疗原则：清热解毒，凉血止血。

2. 阴虚火旺证（虚热出血型）

    临床表现：出血症状严重，出血量多而色鲜，伴有潮热盗汗，烦躁易怒，口干不喜饮，手脚心发热，腰酸，舌质红，苔净，脉细数。

    治疗原则：滋阴清热，凉血止血。

3. 气不摄血证（气虚出血型）

    临床表现：出血症状反反复复，且无法控制，血色较淡，伴有目眩头晕，脸色苍白，神疲乏力，食欲低下，心悸气短，盗汗，舌质淡，脉细弱。

    治疗原则：益气健脾摄血。

4. 气滞血瘀证（淤血出血型）

    临床表现：出血，血色暗紫，伴有关节肿胀疼痛，痛楚固定，舌质暗或有淤点，苔薄白，脉细涩。

    治疗原则：活血化瘀通络，佐以止血。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

与该疾病的多数方面一样，预期寿命因严重程度和适当治疗而异。 重度血友病患者如果没有得到充分现代治疗，寿命大大缩短，且往往不会成熟。 在 1960 年代出现有效治疗之前，平均预期寿命仅为 11 岁。到 1980 年代，接受适当治疗的血友病患者的平均寿命为 50-60 岁。如今，通过适当治疗，男性血友病患者的生活质量通常接近正常，平均寿命比未患病男性短约 10 年。

自 1980 年代以来，导致严重血友病患者死亡的主要原因已从出血转变为通过使用受污染的血液制品治疗而感染 HIV/AIDS。与严重血友病并发症相关的第 2 大死亡原因是颅内出血，目前占所有血友病患者死亡人数的三分之一。 其他 2 个主要死因包括导致肝硬化的肝炎感染和软组织出血导致的空气或血流阻塞。