慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是骨髓产生过多的淋巴细胞。早期通常没有症状。后来淋巴结肿大、感觉疲劳、发烧、盗汗，或者可能会出现无明确原因的体重减轻。也可能发生脾肿大和低红细胞（贫血）。通常随时间推移逐渐恶化。风险因素包括有该病家族史。接触橙剂和某些杀虫剂也可能是风险。CLL 会导致骨髓、淋巴结和血液中 B 淋巴细胞积聚。这些细胞功能不好，会挤出健康的血细胞。慢性淋巴细胞白血病分为两种主要类型：带有突变的 IGHV 基因的和没有突变者。诊断通常基于血液检测，发现大量成熟淋巴细胞和污迹细胞。无症状病例的早期慢性淋巴细胞白血病对仔细观察反应更好，因为没有证据表明早期干预治疗可以改变疾病的病程。慢性淋巴细胞白血病早期出现免疫缺陷，增加发生严重感染的风险，应使用抗生素适当治疗。

症状和体征

多数诊断为慢性淋巴细胞白血病是基于血常规检查结果，该结果显示白细胞计数较高，特别是循环淋巴细胞数量大幅增加。这些人通常没有症状。不太常见，慢性淋巴细胞白血病可能表现为淋巴结肿大。称为小淋巴细胞淋巴瘤。不太常见的情况是，只有当癌细胞压过骨髓，导致红细胞、中性粒细胞或血小板减少，或者出现发烧、盗汗、体重减轻和疲劳时，这种疾病才会发现。

慢性淋巴细胞白血病可与小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）归类为具有两种临床表现的疾病。其中，慢性淋巴细胞白血病，病细胞从骨髓内繁殖，小淋巴细胞淋巴瘤病细胞从淋巴组织内繁殖。几乎所有情况下，慢性淋巴细胞白血病都是之前是单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症的特定亚型。这种亚型称为慢性淋巴细胞白血病淋巴细胞增多症型（CLL型MBL），无症状、惰性和慢性疾病，个体循环 B 细胞淋巴细胞数量轻度增加。这些 B 细胞异常：它们是单克隆，即由单个祖先的 B 细胞产生，并且具有相同的细胞标记蛋白，染色体异常，慢性淋巴细胞白血病发现的基因突变。

并发症

并发症包括血液中抗体水平低（低丙种球蛋白血症），导致反复感染，10~15% 的患者出现温热性自身免疫性溶血性贫血，以及骨髓衰竭。慢性淋巴细胞白血病也可能转化为里氏综合征，在某些患者中发展为快速生长的弥漫性大B细胞淋巴瘤、前淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤或急性白血病。据估计，CLL患者的发病率约为5%。

慢性淋巴细胞白血病很少发生胃肠道（GI）受累。报告的一些表现包括肠套叠、小肠细菌污染、结肠炎等。到目前为止，已有 2 例慢性淋巴细胞白血病的胃肠道受累而未发生里氏转化的报道。

原 因

慢性淋巴细胞白血病可能由许多不同基因突变引起，最常见的是13q14.3 区域缺失（见于 50% 的慢性淋巴细胞白血病病例），以及 12 号染色体三体性（见于20%的病例），其他缺失（即 11q22-23、17p13 或 16q21 区域）和不太常见的易位（例如，慢性淋巴细胞白血病也可由许多表观遗传变化引起，可分为 3 个不同的甲基化亚组（天然 B 细胞样、记忆 B 细胞样和中间）。一些相关的基因突变可能是遗传的。由于在所有病例中都没有单一突变导致慢性淋巴细胞白血病，因此当增加慢性淋巴细胞白血病风险的多个突变共同遗传时，个体的易感性可能会受到影响。直到 2014 年，这些突变或重要的“风险等位基因”很少被发现。男性患慢性淋巴细胞白血病的可能性约是女性的 2 倍，且风险随年龄的增长而增加。亚洲人相对少见。接触橙剂会增加慢性淋巴细胞白血病风险，接触丙型肝炎病毒可能会增加风险。电离辐射暴露与发生慢性淋巴细胞白血病的风险之间没有明确联系。输血已排除为风险因素。

诊 断

慢性淋巴细胞白血病通常首先被怀疑为淋巴细胞增多症，即在全血计数试验中一种类型的白细胞增多。这通常是一个偶然发现的常规医生访问。通常情况下，淋巴细胞计数大于每微升（µl）血液5000个细胞，但可能更高。老年人出现淋巴细胞增多症应引起对CLL的强烈怀疑，除非临床上不必要，否则应进行确认性诊断试验，尤其是流式细胞术。外周血涂片显示大量受损细胞，称为污迹细胞或污迹细胞，也可表明疾病的存在（污迹细胞是由缺乏波形蛋白（一种细胞骨架蛋白）的癌细胞引起的）。

慢性淋巴细胞白血病的诊断基于血液、骨髓或组织中 B 淋巴细胞异常群的证明，这些 B 淋巴细胞在细胞表面显示出不寻常但具有特征性的分子模式。这种非典型的分子模式包括细胞表面标记物分化簇 5（CD5）和 23 共表达。此外，个体内的所有慢性淋巴细胞白血病细胞都是克隆，即基因相同。实践中是通过在整个异常 B 细胞群上仅检测到一条相互排斥的抗体轻链（kappa或lambda）推断出来的。正常的B淋巴细胞由不同的抗体产生细胞混合而成，形成表达 kappa 和 lambda 的细胞的混合物。这些 B 细胞缺乏正态分布是证明克隆性的基础之一，克隆性是诊断任何B细胞恶性肿瘤（B细胞非霍奇金淋巴瘤）的关键因素。

需要结合外周血显微镜检查和流式细胞术分析淋巴细胞，以确认克隆性和标记分子表达，以确定慢性淋巴细胞白血病的诊断。这两种方法都很容易在少量血液中完成。流式细胞仪可以检测液体中单个细胞上的分子表达。这就需要使用特定的抗体来识别带有荧光标签的标记分子。在慢性淋巴细胞白血病中，淋巴细胞在遗传上是克隆的，属于 B 细胞谱系（表达分化 19 和 20 的标记分子簇），并且典型地表达标记分子 CD5 和 CD23。显微镜下，这些 B 细胞与正常淋巴细胞相似，虽然稍小，但涂抹在玻片上时很脆弱，导致许多破碎的细胞，称为“污迹”或“污迹”细胞。

Matutes 的慢性淋巴细胞白血病评分允许识别典型慢性淋巴细胞白血病同质亚组，这在 5 种标记物表达（CD5、CD23、FMC7、CD22、，Matutes 的慢性淋巴细胞白血病评分系统有助于经典慢性淋巴细胞白血病与其他 B 细胞慢性淋巴增生性疾病鉴别诊断，但对于混合/非典型慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤（MCL恶性B 细胞）之间的免疫学区别，则不适用。通过添加非常规标记物，如 CD54 和 CD200，可以改善慢性淋巴细胞白血病和慢性淋巴增生之间的区别。在常规标记物中，最具区别性的特征是 CD20/CD23 平均荧光强度比。相比之下，FMC7 表达在临界病例中可能会令人惊讶地产生误导。

临床分期

Rai 分期系统：0期：以绝对淋巴细胞增多（>15000/mm3）为特征，无淋巴结病、肝脾肿大、贫血或血小板减少；I期：特征为绝对淋巴细胞增多伴淋巴结病，无肝脾肿大、贫血或血小板减少；II期：以绝对淋巴细胞增多症为特征，伴有肝肿大或脾肿大，伴或不伴淋巴结病；III期：以绝对淋巴细胞增多和贫血（血红蛋白<11 g/dL）为特征，伴有或不伴有淋巴结病、肝肿大或脾肿大；IV期：以绝对淋巴细胞增多和血小板减少（<100000/mm3）为特征，伴有或不伴有淋巴结病、肝肿大、脾肿大或贫血。

西式治疗

虽然慢性淋巴细胞白血病通常被认为是不治之症，但多数情况下进展缓慢。许多慢性淋巴细胞白血病患者多年来都过着正常而活跃的生活，有些甚至长达数十年。由于起病缓慢，早期一般不接受治疗，因为人们认为早期干预不会改善生存时间或生活质量。取而代之的是，随着时间的推移对病情进行监测，以检测疾病模式的任何变化。症状或血液计数表明疾病进展到可能影响生活质量时，决定开始治疗。确定何时开始治疗以及采用何种方法往往很困难；早期治疗这种疾病没有发现生存优势。

化 疗

联合化疗方案对新诊断和复发的慢性淋巴细胞白血病均有效。氟达拉滨与烷基化剂（环磷酰胺）组合比单一药物产生更高的应答率和更长的无进展生存期：FC（氟达拉滨与环磷酰胺）；FR（氟达拉滨联合利妥昔单抗）；FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）；CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松龙）；尽管嘌呤类似物氟达拉滨被证明对作为主要治疗的氯苯丙胺具有较高的应答率，但没有证据表明早期使用氟达拉滨可提高总体生存率，一些临床医生更愿意为复发性疾病保留氟达拉滨。

靶向治疗

靶向治疗针对特定靶点攻击癌细胞，目的是不伤害正常细胞。使用的靶向药物包括 维奈克拉 venetoclax (进口)（Bcl-2 抑制剂）、伊布替尼 ibrutinib (进口)（布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）、idelalisib 和 duvelisib（某些形式的磷酸肌醇 3-激酶抑制剂），以及抗 CD20（利妥昔单抗、ofatumumab 和 Obinutumab）和 CD52（alemtuzumab）的单克隆抗体。

干细胞移植

自体干细胞移植，使用受体自身的细胞不能治愈。较年轻的个体，如果在CLL死亡的风险较高，可以考虑异基因造血干细胞移植（HSCT）。清髓（骨髓杀伤）形式的异基因干细胞移植，使用健康供体血细胞的高风险治疗，可能是治愈性，但治疗相关的毒性显著。中等水平，称为低强度调节性异基因干细胞移植，老年或体弱患者可能耐受性更好。

中医辩证治疗

1. 气血两虚证

    症状：面色苍白、乏力、心悸气短等。

    病因：多因久病耗伤气血所致。

    治法：益气养血。

2. 肝肾阴虚证

    症状：头晕目眩、腰膝酸软、五心烦热等。

    病因：与肝肾精血不足相关。

    治法：滋阴降火，补益肝肾。

3. 痰瘀互结证

    症状：可见淋巴结肿大、舌质紫暗等。

    病因：因痰湿瘀血阻滞经络形成。

    治法：化痰散结。

4. 热毒炽盛证

    症状：以发热、出血倾向、舌红苔黄为特征。

    病因：多因邪热内蕴。

    治法：清热解毒、散结通腑。

5. 脾肾阳虚证

    症状：多见畏寒、水肿、便溏等。

    病因：与脾肾阳气衰微有关。

    治法：温补脾肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

预后可能受到患者的基因突变类型的影响。基因突变及其预后的例子是：IGHV 区域的突变与 20~25 年以上的中位总生存率（OS）相关，该区域无突变与 8~10 年的中位 OS 相关；染色体 13q 缺失与 17 年的中位 OS 相关；12 号染色体三体性和 11q 号染色体缺失与中位生存期为 9~11 年有关。预后高度可变，取决于包括这些突变在内的各种因素，平均 5 年相对生存率为 86.1%。端粒长度认为是有价值的生存预后指标。