慢  性  髓  系  白  血  病

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

慢性髓系白血病（CML），也称为慢性粒细胞白血病，是白细胞肿瘤。特征是骨髓中的髓系细胞增多且无规律生长，并在血液中积聚。CML 是克隆性骨髓干细胞疾病，其中发现成熟粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）及前体细胞增生。是骨髓增生性肿瘤，与称为费城染色体的特征性染色体易位有关。

CML 的治疗主要采用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为靶向药物，自 2001 年以来，TKIs 显著提高 CML 的长期生存率。与以前的化疗药物相比，这些药物彻底改变 CML 的治疗方法，使大多数患者都能过高质量生活。在西方国家，慢性髓系白血病占所有成人白血病的 15-25%，占整个白血病的 14%（包括儿童人群）。

症状和体征

慢性髓系白血病的表现方式取决于诊断阶段，某些情况下会跳过阶段。多数患者（约90%）在慢性期诊断，慢性期通常无症状。常规实验室检查可意外诊断为 "白细胞计数升高"。也可表现为肝脾肿大以及由此引起的上腹疼痛。脾肿大可压迫胃，导致食欲不振及体重减轻。基础代谢水平升高，可出现轻度发热和盗汗。发热最常见的原因是机会性感染。有些（<10%）在加速期诊断，常出现出血、瘀点和瘀斑。有些最初诊断为急变期，可有发热、骨痛和骨髓纤维化。

原 因

多数慢性髓系白血病没有明显原因。

危险因素

男性比女性更常见（男女比例为 1.4:1）。常见于老年人，诊断时年龄中位数为 65 岁。电离辐射暴露似乎是风险因素，基于广岛和长崎核爆炸幸存者的慢性髓系白血病发病率高出 50倍 。这些人的慢性髓系白血病发病率似乎在暴露 10 年后达到高峰。

病理生理学

慢性髓系白血病是第一种与明显遗传异常有关的恶性肿瘤，此种染色体易位称为费城染色体。此染色体异常之所以如此命名，是因为在 1960 年由宾夕法尼亚美国费城的两位科学家首次发现和描述（宾夕法尼亚大学的 Peter Nowell 和福克斯蔡斯肿瘤中心的 David Hungerford）。此种易位，两条染色体（第 9 和第 22 条）的部分互换位置。结果，来自 22 号染色体的部分 BCR（“断点簇区”）基因与 9 号染色体的 ABL 基因融合。这种异常“融合”基因产生 p210 或有时是 p185 重量的蛋白质（p210 是 210 kDa 蛋白质缩写，仅根据大小表征蛋白质的缩写）。由于 abl 携带可以向酪氨酸残基（酪氨酸激酶）添加磷酸基团的结构域，因此 bcr-abl 融合基因产物也是酪氨酸激酶。

融合 BCR-ABL 蛋白与白细胞介素 3β(c) 受体亚单位相互作用。BCR-ABL 转录本持续激活，不需要其他细胞信息蛋白激活。反过来，BCR-ABL 激活系列控制细胞周期的蛋白质，加速细胞分裂。此外，BCR-ABL 蛋白抑制 DNA 修复，导致基因组不稳定，使细胞更容易发生进一步的基因异常。BCR-ABL 蛋白的作用是慢性髓系白血病的病理生理原因。随着对 BCR-ABL 蛋白的性质及其作为酪氨酸激酶作用的进一步了解，已经开发出特异性抑制 BCR-ABL 蛋白活性的靶向疗法（第一种是伊马替尼）。这些酪氨酸激酶抑制剂可诱导 CML 完全缓解，证实 bcr-abl 作为 CML 病因的中心重要性。

诊 断

通常根据全血计数怀疑 CML，全血计数显示所有类型的粒细胞增多，通常包括成熟的髓系细胞。嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞几乎普遍增加；这一特征可能有助于区分 CML 和类白血病反应。

骨髓活检通常作为慢性髓系白血病评估的一部分，通过检测易位 t(9;22)(q34;q11.2) 涉及 9 号染色体的 ABL1 基因和 22 号染色体的 BCR 基因。由于这种易位，染色体看起来比同源染色体小，这种现象称为费城染色体异常。因此，这种异常可通过常规细胞遗传学检测，相关基因 BCR-ABL1 可通过荧光原位杂交和 PCR 检测。

关于所谓的 Ph 阴性慢性髓系白血病，或费城染色体无法检测到的疑似慢性髓系白血病病例，存在争议。事实上，许多这样的患者有复杂的染色体异常，掩盖（9;22）易位，或尽管常规核型分析正常，仍有 FISH 或 RT-PCR 易位的证据。未检测到 BCR-ABL1 融合分子证据的小部分患者可更好地归类为未分化骨髓增生异常/骨髓增生性疾病，临床病程往往不同于慢性髓系白血病患者。慢性髓系白血病必须与类白血病反应区别开，后者血涂片表现与前者类似。

分 类

CML通常根据临床特征和实验室检查结果分为三个阶段。在缺乏干预的情况下，慢性髓系白血病通常从慢性期开始，经过几年的发展，逐渐进入加速期，最终演变为突发性危机。急变是慢性髓系白血病的终末期，临床表现类似急性白血病。如果及早开始，药物治疗通常会阻止这种进展。从慢性期进展到加速期和急变期的驱动因素之一是获得新的染色体异常（除费城染色体外）。一些患者在诊断时可能已经处于加速期或急变期。

慢性期

约85%的慢性髓系白血病患者在诊断时处于慢性期。在此阶段，患者通常无症状或仅有轻微的疲劳、左侧疼痛、关节和/或髋部疼痛或腹部充盈症状。慢性期的持续时间是可变的，取决于疾病诊断的早期程度以及使用的治疗方法。在没有治疗的情况下，疾病进展到加速阶段。基于临床标记物和个人基因组特征的精确患者分期可能有助于评估疾病史的进展风险。

加速期

诊断过渡到加速阶段的标准有些可变；最广泛使用的标准是 M.D.Anderson 癌症中心的研究人员提出的标准，由Sokal等人提出，和世界卫生组织提出的标准。世卫组织标准可能是使用最广泛的标准，并通过以下因素定义加速阶段：≥关于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗反应的下列血液学/细胞遗传学标准或临时标准之一。

血液学/细胞遗传学标准：1. 持续或增加的高白细胞计数（>10×109/L），对治疗无反应；2. 持续或增加的脾肿大，对治疗无反应；3. 持续性血小板增多症（>1000×109/L），对治疗无反应；4. 持续性血小板减少症（<100×109/L），与治疗无关；5. ≥ 外周血中20%的嗜碱性粒细胞；6. 外周血和/或骨髓中有10-19%的母细胞；7. 费城（Ph）染色体阳性（Ph+）细胞在诊断时的其他克隆染色体异常，包括所谓的主要途径异常（第二条Ph染色体，8三体，等染色体17q，19三体），复杂核型和3q26.2异常；8. 治疗期间出现的Ph+细胞中的任何新克隆染色体异常；9. 对 TKI 标准的临时回应；10. 对第一次TKI的血液学抵抗（或未能达到完全血液学反应d）；11. 任何血液学、细胞遗传学或分子学指标表明对两种连续 TKIs 耐药；12. TKI治疗期间BCR-ABL1融合基因发生两个或两个以上突变。

存在上述任何情况，则认为患者处于加速期。加速阶段意义重大，因为它表明疾病正在进展，向爆发危机的转变迫在眉睫。药物治疗在晚期往往变得不那么有效。

爆发危机

急变危象是慢性髓系白血病演变的最后阶段，其表现类似于急性白血病，进展迅速，生存期短。如果慢性髓系白血病患者存在以下任何一种情况，则诊断为急变危象：1. >血液或骨髓中有20%的细胞；2. 髓外存在爆发性增生。

西式治疗

慢性髓系白血病唯一的治愈性治疗是骨髓移植或异基因干细胞移植。其他治疗主要有 4 种：1. 酪氨酸激酶抑制剂；2. 抑制骨髓或白细胞增多（早期治疗抵消白细胞增多）；3. 脾切除术；4. 干扰素 α-2b。

妊娠期治疗

由于慢性髓系白血病患者中位年龄较高，孕妇出现慢性髓系白血病的情况相对较少，尽管如此，慢性髓系白血病也可以在妊娠期间的任何时间使用干扰素 α 进行相对安全的治疗。

慢性期治疗

过去，抗代谢药物（如阿糖胞苷、羟基脲）、烷化剂、干扰素 α2b 和类固醇用作慢性期 CML 治疗。2000 年代以来，上述治疗已被 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂取代。酪氨酸激酶抑制剂是专门针对费城染色体易位引起的组成性激活酪氨酸激酶融合蛋白。尽管用酪氨酸激酶抑制剂取代细胞毒性抗肿瘤药物（标准抗癌药物），有时羟基脲仍然用于抵消酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）治疗期间遇到的高白细胞计数；在这些情况下，可能首选骨髓抑制剂，可相对减少白细胞生成作用，因此相对减少治疗导致继发性血液恶性肿瘤的可能性。IRIS 是一项比较干扰素/阿糖胞苷组合和这些新药中的第一种伊马替尼的国际研究，经过长期随访，证明酪氨酸激酶靶向抑制明显优于现有治疗方法。

伊马替尼

酪氨酸激酶抑制剂的第 1 种是甲磺酸伊马替尼（市场名为格列卫），2001 年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。发现伊马替尼能抑制多数患者（65–75%）的慢性髓系白血病进展，足以实现正常骨髓干细胞群再生，并具有稳定成比例的成熟白细胞。由于几乎所有患者体内都存在某些白血病细胞（通过 RT-PCR 评估），因此治疗必须无限期地继续。自从伊马替尼问世以来，慢性髓系白血病已经成为第 1 种通过标准药物治疗可使患者获得正常预期寿命的恶性肿瘤。

达沙替尼、尼洛替尼、radotinib 和 bosutinib

为了克服伊马替尼耐药性并提高对酪氨酸激酶抑制剂的反应性，后来开发 4 种新型药物。第 1 种是达沙替尼，除了更有效地抑制 BCR-ABL 蛋白外，还阻断其他致癌蛋白，并于 2007 年被美国 FDA 批准用于治疗对伊马替尼耐药或不耐受的 CML 患者。第 2 种新的酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼，也被 FDA 批准用于相同的适应症。2010年，尼洛替尼和达沙替尼也被批准用于一线治疗，这类药物中的 3 种可用于治疗新诊断的慢性髓系白血病。2012年，Radotinib 加入抑制 BCR-ABL 蛋白的新型药物，并在韩国批准用于伊马替尼耐药或不耐受的患者。Bosutinib 分别于 2012 年 9 月 4 日和 2013 年 3 月 27 日获得美国FDA和欧盟药品管理局批准，用于治疗费城染色体阳性（Ph+）慢性髓系白血病（CML）的成年患者，这些患者对先前的治疗具有耐药性或不耐受性。

耐药慢性髓系白血病治疗

虽然与伊马替尼相比，达沙替尼和尼洛替尼能产生显著改善响应，但都不能克服 BCR-ABL1 结构中一种特殊突变（即 T315I 突变）引起的耐药性，其中第 315 个氨基酸从苏氨酸残基突变为异亮氨酸残基）。因此，开发两种治疗慢性髓系白血病的方法：2007年，Chemgenex 发布一项开放标签 2/3 期研究（CGX-635-CML-202）的结果，该研究调查非 BCR-ABL 靶向制剂 omacetaxine 的使用情况，对伊马替尼治疗失败且出现 T315I 激酶结构域突变的患者皮下给药。这是一项持续到 2014 年的研究。2012 年 9 月，FDA 批准 omacetaxine 用于治疗对其他化疗药物耐药的慢性髓系白血病。ARIAD pharmaceuticals 独立利用第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂的化学结构，开发出新的 pan-BCR-ABL1抑制剂，该抑制剂首次对 T315I 以及所有其他已知癌蛋白突变具有疗效。该药 ponatinib 于 2012 年 12 月获得 FDA 批准，用于治疗耐药或不耐受 CML 患者。

中医辩证治疗

1. 气滞血瘀证

    症状：患者可能出现面色晦暗、舌质紫暗或有瘀斑、脉涩等症状。

    治法：活血化瘀、理气散结。

2. 湿热内蕴证

    症状：患者可能出现舌苔黄腻、脉滑数等症状。

    治法：清热解毒利湿。

3. 气血两虚证

    症状：患者可能出现面色苍白、乏力心悸、头晕目眩等症状。

    治法：益气养血。

4. 热毒炽盛证

    症状：患者可能出现高热、出血倾向、舌红绛等症状。

    治法：清热解毒、凉血止血。

5. 痰瘀互结证

    症状：患者可能出现肝脾淋巴结肿大、皮下瘀斑、舌质紫暗等症状。

    治法：活血化瘀、化痰散结。

6. 肝肾阴虚证

    症状：患者可能出现低热盗汗、五心烦热、腰膝酸软等症状。

    治法：滋阴降火。

7. 脾肾阳虚证

    症状：患者可能出现畏寒肢冷、浮肿便溏等症状。

    治法：温补脾肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

在酪氨酸激酶抑制剂出现之前，慢性髓系白血病患者的中位生存时间约为 3-5 年。随着酪氨酸激酶抑制剂的使用，存活率显著提高。2006 年对 553 名使用伊马替尼（格列卫）的患者进行随访，发现 5 年后总生存率为 89%。2011 年对 832 名使用伊马替尼并获得稳定细胞遗传学响应的患者进行随访发现，8 年后的总生存率为 95.2%，与普通人群的生存率相似。不到 1% 的患者死于白血病进展。