镰   状   细   胞   病

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

镰状细胞病（SCD）是典型遗传自父母的血液病。最常见的类型是镰状细胞贫血（SCA）。导致红细胞中的携氧血红蛋白异常，僵硬的镰状形状。镰状细胞病通常在 5~6 个月左右开始。可能出现疼痛发作（称为镰状细胞危象）、贫血、手足肿胀、细菌感染和中风。随着年龄增长，可能出现长期疼痛。发达国家的平均预期寿命是 40~60 岁。镰状细胞病指遗传两个产生血红蛋白 β-血红蛋白基因（HBB）的异常副本，每个副本来自父母。该基因位于 11 号染色体。根据每个血红蛋白基因的确切突变，存在多个亚型。温度变化、压力、脱水、和高海拔地区。只有一个异常拷贝的人通常没有症状，据说有镰状细胞特征。这类人也称为携带者。诊断通过血液检测。一些国家在出生时对所有婴儿进行疾病检测。怀孕期间也可诊断。镰状细胞病患者的处理包括接种疫苗和抗生素预防感染、大量摄入液体、补充叶酸和止痛药。其他措施包括输血和使用羟基脲（羟基脲）。小部分人可通过骨髓细胞移植治愈。

症状和体征

镰状细胞病的症状通常始于儿童早期。症状的严重程度因人而异。镰状细胞病可能导致各种急性和慢性并发症，其中一些具有较高死亡率。

镰状细胞危象

术语“镰状细胞危象”或“镰状危象”可用于描述患者发生的几种独立急性疾病，这些疾病导致贫血和多种类型危象，包括血管闭塞危象、再生障碍危象、脾隔离危象、溶血危象等。镰状细胞危象的多数发作持续 5~7天。“虽然感染、脱水和酸中毒（所有这些都有利于镰状细胞）可能是诱因，但多数情况下没有确定诱因。

血管闭塞危象

血管闭塞性危象是由镰刀形红细胞引起，镰刀形红细胞阻塞毛细血管并限制流向器官的血流，导致缺血、疼痛、坏死，通常还有器官损伤。这些危机的频率、严重程度和持续时间各不相同。痛苦危象可以通过补水、止痛药和输血治疗；疼痛管理需要定期服用阿片类药物，直到危象解除。

较轻危象，有一组患者使用非甾体抗炎药，如双氯芬酸或萘普生。对于更严重的危象，多数患者需要静脉注射阿片类药物住院治疗；这种情况通常使用患者自控镇痛装置。涉及阴茎或肺部等器官的血管闭塞性危象视为急诊，并通过输注红细胞治疗。鼓励性肺活量测定法是鼓励深呼吸以尽量减少肺不张发展。

脾隔离危象

镰状细胞病经常影响脾，因为镰状红细胞导致血管狭窄，清除缺陷细胞的功能降低。镰状细胞贫血患者通常在儿童期结束前发生梗死。这种脾损伤增加被包裹生物体感染的风险；对于脾功能不正常者，建议使用预防性抗生素和接种疫苗。

脾隔离症危象是急性、痛苦的脾肿大，由脾内红细胞滞留引起，导致血红蛋白水平急剧下降，可能发生低血容量性休克。隔离危象视为紧急情况。如果不治疗，患者可能在 1-2 小时内死于循环衰竭。治疗是支持性，有时需要输血。这些危机是暂时性；持续 3-4 小时，也可能持续一天。

急性胸部综合征

急性胸部综合征至少由以下两种症状或体征定义：胸痛、发热、肺部浸润或局部异常、呼吸系统症状或低氧血症。是第二常见并发症，约占 SCD 患者死亡的 25%。多数病例出现血管闭塞性危象，然后发展为急性胸部综合征。然而，约 80% 的人在急性胸部综合征期间出现血管闭塞性危象。

再生障碍性危象

再生障碍性危象是患者基础贫血的急性恶化，导致面色苍白、心率加快和疲劳。这种危机通常由细小病毒 B19 引发，该病毒通过侵入红细胞前体并繁殖和破坏红细胞前体直接影响红细胞生成。细小病毒感染几乎完全阻止红细胞生成 2-3 天。正常人没有什么影响，但 SCD 患者红细胞寿命缩短会导致突然、危及生命的情况。疾病期间网织红细胞计数急剧下降（导致网织红细胞减少），红细胞快速周转导致血红蛋白下降。此种危象需 4-7 天才能消失。多数患者可以得到支持性治疗；有些人需要输血。

溶血危象

溶血危象是血红蛋白水平急速下降。红细胞分解的速度更快。同时患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症缺乏症的人群尤其常见。治疗是支持性，有时需要输血。

并发症

镰状细胞贫血可导致各种并发症，包括：1. 严重细菌感染的风险增加是由于功能性脾组织丧失（与手术切除脾后的感染风险相当）。这些感染通常由肺炎链球菌和流感嗜血杆菌等包被微生物引起。日常青霉素预防是儿童时期最常用的治疗方法，一些血液学家无限期地继续治疗。患者今天从肺炎链球菌常规疫苗接种中获益。2. 中风可由血管逐渐变窄引起，阻止氧进入脑。脑梗塞发生在儿童，脑出血发生在成人。无症状中风不会立即引起症状，但会对大脑造成损害。无症状中风可能是症状性中风的五倍。约 10-15% 患有 SCD 的儿童患有中风，其中较年轻的患者以无症状中风为主。3. 胆石症和胆囊炎可能由于长期溶血导致胆红素过度产生和沉淀所致。4. 缺血可能导致髋关节和其他主要关节缺血性坏死（无菌性骨坏死）。5. 脾功能减退（脾功能失调）导致免疫反应减少。6. 阴茎勃起和梗塞。7. 骨髓炎（细菌性骨感染），SCD 中最常见的骨髓炎原因是沙门氏菌（特别是非典型血清型鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、霍乱沙门氏菌和副伤寒沙门氏菌 B），其次是金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性肠道杆菌，可能因为肠道血管内镰状变导致斑片状缺血性梗死。8. 肾急性乳头状坏死。9. 腿部溃疡。10. 眼背景视网膜病变、增殖性视网膜病变、玻璃体出血和视网膜脱离可导致失明。建议每年定期进行眼科检查。11. 怀孕期间宫内生长受限，自然流产和先兆子痫。12. 慢性疼痛：即使没有急性血管闭塞性疼痛，许多患者也有未报告的慢性疼痛。13. 肺动脉高压（肺动脉压力增加）导致右心劳损和心力衰竭风险；典型症状是呼吸急促、运动耐力下降和晕厥发作。21% 的儿童和 30% 的成人在测试时有肺动脉高压证据；与步行距离缩短和死亡率增加有关。14. 心肌组织纤维化或瘢痕形成引起的心肌病和左心室舒张功能障碍：也导致肺动脉高压、运动能力下降和心律失常。15. 镰状细胞肾病引起的慢性肾衰竭：表现为高血压、尿蛋白丢失、尿红细胞丢失和贫血加重。如果进展为终末期肾衰竭，则预后不良。

遗传学

正常情况下，人类体内有由两条 α 链和两条 β 链组成的血红蛋白 A，由两条 α 链和两条 δ 链组成的血红蛋白 A2，以及由两条 α 链和两条 γ 链组成的血红蛋白 F。在这三种类型中，血红蛋白 F 在约 6 周大之前占主导地位。此后，血红蛋白 A 在整个生命中占主导地位。

诊断为镰状细胞病的患者，血红蛋白 A 中至少有一个 β-血红蛋白亚单位称为血红蛋白 S 所取代。镰状细胞贫血（镰状细胞病的一种常见形式），血红蛋白 S 取代血红蛋白中的两个 β-血红蛋白亚单位。镰状细胞病有一种来自父母的常染色体隐性遗传模式。个人在红细胞中产生的血红蛋白类型取决于从父母那里遗传的血红蛋白基因。如果父母一方患有镰状细胞贫血，另一方具有镰状细胞特征，那么孩子有 50% 的几率患有镰状细胞疾病，50% 的几率患有镰状细胞特征。当父母双方都有镰状细胞特征时，孩子患镰状细胞病的几率为 25%；25% 的人不携带镰状细胞等位基因，50% 的人有杂合子。

镰状细胞贫血的等位基因位于 11 号染色体短臂，更具体地说是 11p15.5。从父亲和母亲那里获得缺陷基因的人会患这种疾病；接受一个缺陷和一个健康等位基因的人保持健康，但可以传播疾病，称为携带者或杂合子。杂合子仍然能够感染疟疾，但他们的症状通常不那么严重。

病理生理学

红细胞弹性丧失是镰状细胞病病理生理学的核心。正常红细胞具有相当大的弹性，呈双凹圆盘状，允许细胞变形以通过毛细血管。镰状细胞病者，低氧张力促进红细胞镰状化，反复镰状化损伤细胞膜并降低细胞弹性。当正常氧张力恢复时，这些细胞无法恢复正常形状。因此，这些刚性血细胞在通过狭窄的毛细血管时无法变形，导致血管阻塞和缺血。这种疾病的实际贫血是由溶血引起，由于红细胞形状，红细胞被破坏。尽管骨髓试图通过产生新的红细胞补偿，但与破坏率并不匹配。健康红细胞通常能工作 90-120天，镰状细胞只能持续10-20天。

诊 断

HbS，全血计数显示血红蛋白水平在 6–8 g/dl，网织红细胞计数较高（因为骨髓通过产生更多红细胞补偿镰状细胞破坏）。其他形式的镰状细胞病，血红蛋白水平往往更高。血片可能显示脾功能减退（靶细胞和Howell-Jolly 体）。血膜红细胞呈镰状，可通过添加焦亚硫酸钠诱导。镰状血红蛋白的存在也可通过“镰状溶解度试验”（也称为“镰状溶解度试验”）证明。还原溶液（如连二亚硫酸钠）中的血红蛋白 S（HbS）混合物呈现浑浊外观，而正常血红蛋白呈现清晰溶液。异常血红蛋白形式可以在血红蛋白电泳检测到，血红蛋白电泳是凝胶电泳形式，不同类型的血红蛋白在凝胶电泳上以不同速度移动。镰状细胞血红蛋白（HgbS）和镰状血红蛋白 C（HgbSC）可识别出两种最常见的形式。可通过高效液相色谱法确认诊断。很少进行基因检测，因为其他研究对 HbS 和 HbC 具有高度特异性。急性镰状细胞危象通常由感染引起。因此，应常规进行尿液分析以检测隐匿性尿路感染，并进行胸部 X 光检查以寻找隐匿性肺炎。

已知为该病携带者或有可能生下镰状细胞贫血患儿的人可能会接受遗传询问。遗传咨询师与家庭一起讨论基因检测选择的好处、局限性和后勤保障，以及检测和检测结果对个人的潜在影响。怀孕期间，可以对胎儿血液样本或羊水样本进行基因检测。由于从胎儿身上采集血液样本的风险更大，因此通常采用后一种检测方法。新生儿筛查不仅为镰状细胞病患者提供早期检测方法，还可识别携带镰状细胞特征的人群。基因咨询师可以帮助有色人种及其家庭解决医疗保健中存在的种族和民族差异。

西式治疗

儿童疼痛管理

治疗包括许多措施。虽然历史上一直建议镰状细胞病患者避免运动，但定期运动可能有益。应避免脱水。建议高钙饮食，但补充维生素 D 的效果仍不确定。FDA 从五岁开始支持使用 L-谷氨酰胺，因为它可以减少并发症。

叶酸和青霉素

从出生到 5 岁，建议每天使用青霉素，因为不成熟的免疫系统使他们更容易患早期儿童疾病。世界卫生组织此前曾建议在饮食中补充叶酸。2016 年 Cochrane 对使用情况审查发现由于缺乏医学证据，“补充剂对贫血和贫血症状的影响尚不清楚。”

疟疾预防

镰状细胞特性的保护作用不适用于镰状细胞病患者；事实上，他们更容易感染疟疾，因为疟疾国家痛苦危象的最常见原因是感染疟疾。生活在疟疾国家的镰状细胞病患者应终生服用预防药物。

血管闭塞危象

多数镰状细胞病患者都有强烈的疼痛发作，称为血管闭塞性危象。然而，这些危象的发生频率、严重程度和持续时间差异极大。疼痛危象通过止痛药对症治疗；疼痛管理需要定期服用阿片类药物，直到危象缓解。对于较轻危象，一组患者使用非甾体抗炎药（如双氯芬酸或萘普生）。对于较严重的危象，多数患者需要住院治疗静脉注射阿片类药物。

口服或静脉注射额外液体是治疗血管闭塞性危象的常规方法，但关于液体置换的最有效途径、数量和类型的证据仍不确定。Crizanlizumab 是针对 p-选择素的单克隆抗体，于 2019 年在美国获得批准，用于降低 16 岁及以上人群发生血管闭塞性危象的频率。

中风预防

经颅多普勒超声（TCD）可检测出患有镰状细胞儿童中风风险高。超声波检测通过测量进入大脑的血液速率来检测镰状细胞部分阻塞的血管，因为血流速度与动脉直径成反比，因此，高血流速度与动脉狭窄相关。

2002年，国家卫生研究院（NIH）发表一项声明，建议患有镰状细胞的儿童每年获得经颅多普勒超声筛查，并在 2014 由 NIH 召集的专家小组发布指南重申同样建议。阿拉巴马大学伯明翰分校血液学专家 Julie Kanter 博士的一份医疗记录回顾显示。平均只有 48.4% 的镰状细胞儿童接受推荐的超声波检查。

1994 年美国国立卫生研究院的一项研究表明，接受输血的中风风险儿童年中风率不到 1%，未接受输血儿童的年中风率为 10%。（另见 1998年《新英格兰医学杂志》）除超声波和输血外，廉价的仿制药羟基脲还可以降低不可逆器官和大脑损伤的风险。2014 年 NIH 发布的指南指出，所有儿童和青少年都应该使用羟基脲，患有严重并发症或一年内出现三次或三次以上疼痛危机的成年人也应该使用羟基脲。

急性胸部综合征

管理类似于血管闭塞性危象，添加抗生素（通常为喹诺酮类或大环内酯类，因为细胞壁缺陷[“非典型”]细菌被认为是导致该综合征的原因），为缺氧补充氧，并进行密切观察。由于缺乏关于镰状细胞病患者急性胸部综合征抗生素有效性的高质量证据，截至 2019 年尚无标准抗生素治疗。建议疑似急性胸部综合征的患者应住院，A-A 梯度恶化是 ICU 入院指征。

如果肺部浸润恶化或需氧量增加，建议简单输血或换血。后者涉及将人的大部分红细胞交换为正常红细胞，从而降低患者血液中的血红蛋白 S 水平。然而，目前还没有明确的证据表明输血对镰状细胞病患者的急性胸部综合征可能有利或有害。

羟基脲

羟基脲可能会降低疼痛发作的频率和危及生命疾病或死亡风险，但目前没有足够证据表明具有不良反应的风险。羟基脲和静脉切开术相结合可能比输注和螯合疗法相结合更有效，威胁生命的疾病和死亡风险。是第一种批准用于治疗镰状细胞贫血的药物，1995 年的研究表明可减少镰状细胞贫血发作的次数和严重程度，2003 年的一项研究表明可延长存活时间。部分实现这一点，通过重新激活胎儿血红蛋白产生代替引起镰状细胞贫血的血红蛋白 S。羟基脲以前曾用作化疗药物，一些人担心长期使用可能有害，但这种风险要么不存在，要么非常小，而且好处可能大于风险。

输 血

输血通常用于急性镰状细胞病的治疗，并通过添加正常红细胞减少红细胞（RBC）数量预防并发症。儿童，当经颅多普勒超声显示脑血流异常者，预防性红细胞输注疗法已证明可降低首次中风或无症状中风的风险。在那些曾发生中风事件的患者，预防性红细胞输注疗法还可降低复发中风和其他无症状中风的风险。

骨髓移植

骨髓移植已证明对儿童有效；是已知唯一治疗方法。然而，骨髓移植很难获得，因为需要特定 HLA 分型。理想情况下，近亲（异基因）会捐献移植所需的骨髓。一些基因疗法正在开发中，可以在体外改变患者自身骨髓干细胞，然后在化疗消除原始未改性细胞后将移植回患者体内。

缺血性坏死

治疗镰状细胞病患者的骨缺血性坏死时，治疗目的是减轻或停止疼痛并保持关节活动性。目前的治疗选择包括关节休息、物理治疗、止痛药物、关节置换手术或骨移植。高质量、随机，需要进行对照试验，以评估最有效的治疗方案，并确定物理治疗和手术的结合是否比单纯物理治疗更有效。

心理治疗

心理治疗，如患者教育、认知治疗、行为治疗和心理动力学心理治疗，旨在补充当前的医疗治疗，需要进一步研究以确定有效性。

中医辩证治疗

1. 湿热蕴结证

    主证：身目发黄，尿色短黄重浊，或有发热，食少恶心，口渴不多饮，腰背酸痛，舌质淡，苔厚腻，脉濡数。

    治疗原则：清热利湿，佐以益气养血。

2. 气滞血瘀证

    主证：关节肿痛，腹中有症积（肝脾肿大），胁肋作痛，有瘀斑，舌质暗，脉细。

    治疗原则：理气活血，行瘀散结。

3. 脾肾两虚证

    主证：头晕耳鸣，心慌气短，食纳不佳，腹胀便溏，腰酸腿软，舌红少苔，脉细数。

    治疗原则：补益脾肾。

4. 气血两虚证

    主证：面色萎黄或恍白，骨节疼痛，气短无力，神疲懒言，肌肉瘦削，舌胖淡，苔虚白，脉细微。

    治疗原则：益气养血。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

约 90% 的人活到 20 岁，接近 50% 的人活到 50 岁。2001年，根据在牙买加进行的一项研究，纯合子 SCD 患者的估计平均生存率男性为 53 岁，女性为 58 岁。大部分发展中国家的具体预期寿命尚不清楚。1975年，约 7.3% 的患者在 23 岁生日之前死亡；1989年， 2.6% 的患者死于 20 岁。