地   中   海   贫   血

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

地中海贫血是遗传性血液疾病，特征是血红蛋白生成减少。症状取决于类型，从无到严重不等。通常有轻度到重度贫血（低红细胞或血红蛋白）。贫血可导致感觉疲劳和皮肤苍白。也可能有骨骼问题、脾肿大，皮肤发黄，尿液发黑。儿童可能生长缓慢。地中海贫血是遗传自父母的遗传性疾病。有两种主要类型，α-地中海贫血和β-地中海贫血。α 和 β-地中海贫血的严重程度取决于 α-珠蛋白的四个基因或 β-珠蛋白的两个基因中有多少缺失。诊断通常是通过血液检测，包括全血计数、特殊血红蛋白检测和基因检测。产前检测可在出生前诊断。

治疗取决于类型和严重程度。对病情较严重的患者的治疗通常包括定期输血、铁螯合和叶酸。铁螯合可用 deferoxamine、地拉罗司或去铁酮进行。偶尔，可选择骨髓移植。并发症可能包括输血引起的铁过载，导致心脏或肝疾病、感染和骨质疏松。如果脾过度肿大，可能需要手术切除。对输血反应不佳的地中海贫血患者可服用羟基脲或沙利度胺，有时两者结合羟基脲是 FDA 批准的唯一治疗地中海贫血的药物。一年内每天服用 10 mg/kg 羟基脲的患者血红蛋白水平显著升高，对于输血反应不佳的患者，是耐受性良好的治疗方法。另一种血红蛋白诱导剂包括沙利度胺，尽管尚未在临床环境中试验。沙利度胺和羟基脲联合使用导致输血依赖和非输血依赖患者的血红蛋白水平显著升高。

症状和体征

 铁过载：地中海贫血患者体内铁超载，可能是由于疾病本身，也可能是由于频繁输血。过多的铁导致心脏、肝和内分泌系统受损，内分泌系统包括产生激素的腺体，这些激素可以调节整个身体的进程。损坏特点是铁沉积过多。如果没有足够的铁螯合治疗，几乎所有的 β 地中海贫血患者都会积累潜在致命铁水平。

    • 感染：地中海贫血患者感染的风险增加。如果脾已切除，情况尤其如此。

    • 骨畸形：地中海贫血使骨髓膨胀，导致骨骼变宽。可导致骨骼结构异常，尤其是面部和头骨。骨髓膨胀也使骨骼变薄变脆，增加骨折风险。

    • 脾增大：脾有助于抵抗感染并过滤不需要的物质，如老化或受损的血细胞。地中海贫血通常伴有大量红细胞破坏，清除这些红细胞的任务导致脾扩大。脾肿大可使贫血恶化，并可缩短输注红细胞的寿命。脾严重肿大可能需要切除。

    • 生长速度减慢：贫血可导致儿童生长缓慢。地中海贫血儿童的青春期也可能延迟

    • 心脏病变：充血性心力衰竭和心律失常等疾病可能与严重地中海贫血有关。

血红蛋白结构生物学

正常人血红蛋白由两对珠蛋白链组成的四聚体蛋白质，每对珠蛋白链包含一条 α 样（α 样）链和一条 β 样（β 样）链。每个珠蛋白链与含铁血红素部分相关。在整个生命周期中，类 α 链和类 β 链（也称为非类 α 链）的合成平衡，因此比率相对恒定，且没有任何一种类型的过量。

在发育过程中，并入 Hb 的特定 α 和 β 样链受到高度调节：

    • 胚胎 Hbs 在胚胎发生的四到六周时就表达，妊娠第 8 周左右消失，被胎儿 Hb 取代。胚胎 Hbs 包括：

        • Hb Gower-1，由两个 ζ 珠蛋白（ζ 珠蛋白）和两个 ε 珠蛋白（ε 珠蛋白）（ζ2ε2）组成

        • Hb Gower-2，由两个α-珠蛋白和两个ε-珠蛋白（α2ε2）组成

        • Hb波特兰，由两个zeta珠蛋白和两个γ珠蛋白（ζ2γ2）组成

    • 胎儿血红蛋白（Hb F）是从妊娠期约 8 周到出生期间产生，约占足月新生儿血红蛋白的80%。在出生后的头几个月，血红蛋白含量下降，正常状态下，到幼儿期，血红蛋白含量占血红蛋白总量的比例小于 1%。Hb F由两个 α 球蛋白和两个 γ 球蛋白（α2γ2）组成。

    • 6 个月及以上儿童的主要血红蛋白是成人血红蛋白（Hb A）；在没有血红蛋白病的个体，占总血红蛋白的96-97%。由两个 α-珠蛋白和两个 β-珠蛋白（α2β2）组成。

    • 血红蛋白 A2 是未成年人血红蛋白，通常占 6 个月以后总血红蛋白的 2.5-3.5%。由两个 α 球蛋白和两个 δ 球蛋白（α2δ2）组成。

原 因

α-和 β-地中海贫血通常以常染色体隐性方式遗传。报告显性遗传的 α-和 β-地中海贫血病例，其中第一例发生在爱尔兰家族，外显子 3 中有两个 4 和 11 bp 缺失，被 β-珠蛋白基因插入5 bp 中断。对于该疾病的常染色体隐性形式，父母双方都必须是儿童感染的携带者。如果父母双方都有血红蛋白病特征，则受影响儿童每次怀孕的风险为 25%。地中海贫血相关基因控制健康血红蛋白产生。血红蛋白与肺中的氧结合，当红细胞到达肝等周围组织时释放氧。血红蛋白结合和释放氧对生存至关重要。

进 化

拥有单一地中海贫血基因变体可预防疟疾，因此可能是优势。诊断为杂合子（携带者）β-地中海贫血者对冠心病有一定保护作用。

病理生理学

正常情况下，多数成人血红蛋白（HbA）由四条蛋白质链组成，两条 α 和两条 β-珠蛋白链排列成异四聚体。地中海贫血患者的 α 或 β-珠蛋白链存在缺陷，导致产生异常红细胞。地中海贫血是根据血红蛋白分子的哪条链受到影响分类。在 α-地中海贫血中，α-珠蛋白链的产生受到影响，在 β-地中海贫血中，β-珠蛋白链的产生受到影响。β-珠蛋白链由 11 号染色体上的单个基因编码；α-珠蛋白链由 16 号染色体上两个紧密相连的基因编码。因此，每个染色体有两个拷贝的正常人中，两个位点编码 β 链，四个位点编码 α 链。其中一个 α 基因座缺失在非洲人后裔或亚洲人后裔中具有较高的患病率，使他们更容易患 α-地中海贫血。β-地中海贫血不仅在非洲人中很常见，在希腊人、土耳其人和意大利人中也很常见。

α 地中海贫血

α-地中海贫血涉及以孟德尔隐性方式遗传基因 HBA1 和 HBA2。存在两个基因座和四个等位基因。α-珠蛋白存在两个遗传位点，因此在二倍体细胞中有四个等位基因。两个等位基因起源于母体，两个等位基因起源于父系。α-地中海贫血的严重程度与受影响的 α-珠蛋白数量相关；等位基因：疾病表现严重。α-地中海贫血导致 α-珠蛋白生成减少；因此，产生的 α-珠蛋白链较少，导致成人 β 链过多，新生儿 γ 链过多。过量的 β 链形成不稳定四聚体（称为血红蛋白 H 或 4 条 β 链的血红蛋白 H），具有异常氧离解曲线。α 地中海贫血通常在东南亚、中东、中国和非洲人后裔中发现。

β 地中海贫血

β 地中海贫血由 11 号染色体 HBB 基因突变引起，也以常染色体隐性方式遗传。疾病严重程度取决于突变的性质以及一个或两个等位基因是否存在突变。部分功能保持不变（蛋白质功能降低，或功能正常但数量减少）时，突变等位基因称为 β+，没有功能蛋白质产生时，突变等位基因称为 βo。两种等位基因的情况决定临床情况：

      • 主要 β 地中海贫血（地中海贫血或 Cooley 贫血）由 aβo/βo 基因型引起。没有产生功能性 β 链，因此没有血红蛋白 A 可组装。是最严重的 β-地中海贫血；

      • β 地中海贫血中间型由 β+/βo 或 β+/β+ 基因型引起。此种形式产生血红蛋白A；

      • 轻度 β 地中海贫血由 aβ/βo 或 β/β+ 基因型引起。两个 β-珠蛋白等位基因中只有一个含有突变，因此 β 链的产生不会严重受损，患者可能相对无症状。

    β 地中海贫血最常发生在地中海血统者。在较小程度上，中国人、其他亚洲人和非裔美国人可能会受到影响。

δ 地中海贫血

除血红蛋白存在的 α 链和 β 链外，约 3% 的成人血红蛋白由 α 链和 δ 链组成。正如 β 地中海贫血一样，也可能发生影响该基因产生 δ 链能力的突变。

复合型血红蛋白病

地中海贫血可与其他血红蛋白病共存。其中最常见的是：

    • 血红蛋白 E/地中海贫血：常见于柬埔寨、泰国和印度部分地区，临床与 β 地中海贫血。

    • 血红蛋白 S/地中海贫血：常见于非洲和地中海人群，临床类似于镰状细胞贫血，还有脾肿大的额外特征。

    • 血红蛋白 C/地中海贫血：常见于地中海和非洲人群，血红蛋白 C/βo 地中海贫血导致中度严重溶血性贫血伴脾肿大；血红蛋白 C/β+ 地中海贫血产生的疾病较轻。

    • 血红蛋白 D/地中海贫血：常见于印度和巴基斯坦西北部（旁遮普地区）。

诊 断

地中海贫血可通过全血计数、血红蛋白电泳或高效液相色谱和 DNA 检测诊断。血红蛋白电泳在发展中国家并不普遍，因此门泽指数也可用于地中海贫血的诊断；这不是确定检测，但可提示地中海贫血的可能性。门泽指数可根据全血计数报告计算得出。

预 防

美国妇产科学会建议所有想怀孕的人都要接受检测是否患有地中海贫血。遗传咨询和基因检测推荐给携带地中海贫血特征的家庭。塞浦路斯制定一项筛查政策，以降低地中海贫血的发病率。自 20 世纪 70 年代该计划实施以来（该计划还包括产前筛查和堕胎），地中海贫血已将患有地中海贫血的儿童数量从每 158 例中 1 例降到几乎为零。希腊也有甄别计划，以确定哪些人是携带者。伊朗作为婚前筛查，首先检查男子红细胞指数。如果有微细胞增多症（平均细胞血红蛋白<27 pg 或平均红细胞体积 <80 fl），则对女性检测。两者都是微细胞时，测量血红蛋白 A2 浓度。如果两者的浓度均高于 3.5%（地中海贫血特征诊断），则应转介至当地指定健康机构进行遗传询问。印度政府和非政府组织正在组织大规模提高认识运动，支持自愿婚前筛查，以检测地中海贫血携带者，强烈反对两个携带者之间的婚姻。

西式治疗

轻度地中海贫血：具有地中海贫血特征者在初步诊断后不需要医疗或随访。应警告具有 β-地中海贫血特征者，他们的病情可能误诊为更常见的缺铁性贫血。应避免常规使用铁补充剂；然而，在怀孕期间或慢性出血时，可能会出现缺铁症。所有患有遗传性疾病的人都需要询问，尤其是当家庭面临可能预防的严重疾病风险时。患有严重地中海贫血者需治疗。输血方案是延长生命的第一个有效措施。有证据表明，生长激素替代疗法可能有助于提高地中海贫血儿童的长高率。

铁过载

多次输血可导致铁过载。与地中海贫血相关的铁超负荷可通过使用药物去铁胺等螯合治疗。这些治疗已提高严重地中海贫血患者的预期寿命。去铁胺只能通过每日注射有效，这使得其长期使用更加困难。它的优点是价格便宜，而且长期安全。不良反应是注射部位周围的主要皮肤反应和听力损失。地拉罗司是口服药物。常见的副作用包括：恶心、呕吐和腹泻。然而，它并非对所有人都有效，并且可能不适用于那些与铁过载相关的严重心脏问题的患者。成本也很高。去铁酮是一种口服药物。恶心、呕吐和腹泻在使用中较为常见。在欧洲和美国都有出售。当心脏严重受累时，它似乎是最有效的药物。随机对照试验没有证据支持地中海贫血患者补充锌。

骨髓移植

骨髓移植可能为拥有 HLA 匹配供体的年轻人提供治愈的可能性。成功率在 80%-90%。手术死亡率约为 3%。没有随机对照试验对依赖输血的 β-地中海贫血患者进行非同一供体骨髓移植的安全性和有效性进行测试。移植物抗宿主病（GvHD）是骨髓移植的相关副作用。需要进一步研究评估间质基质细胞是否可用于GvHD的预防或治疗。如果患者没有 HLA 匹配的相容供体，可以使用另称为单倍体相合母子骨髓移植（BMT）的方法（不匹配供体）。在一项 31 人的研究中，无地中海贫血生存率为 70%，排斥反应 23%，死亡率为 7%。对非常年轻的人来说效果最好。

中医辩证合治疗

1. 气血两虚证

    临床表现：面色苍白或萎黄，头晕目眩，心悸气短，食欲减退，肢体倦怠，舌淡脉细等。

    辨证分析：气血不足，肢体失养，故见上述症状。

    治法：益气养血，双补气血。

2. 脾肾阳虚证

    临床表现：畏寒肢冷，便溏浮肿，腰膝酸软，舌质淡白，舌体胖大或有齿痕，舌苔薄白或白腻，脉沉迟等。

    辨证分析：脾肾阳虚，温煦失职，水湿内停，故见上述症状。

    治法：温补脾肾。

3. 肝肾阴虚证

    临床表现：面色苍白，两颧嫩红，目眩耳鸣，腰膝酸软，潮热盗汗，口燥咽干，指甲枯槁，肌肤不泽，舌红少苔，脉细数等。

    辨证分析：肝肾阴虚，虚火上炎，故见上述症状。

    治法：滋阴降火，补益肝肾。

4. 湿热内蕴证

    临床表现：黄疸、尿黄、食欲差，或有发热，腹胀纳差，大便干结或糖泻，舌红，苔白或黄，脉滑数等。

    辨证分析：湿热内蕴，损伤气血，血气坏败，故见上述症状。

    治法：清热利湿。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。