自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血

赵砚峰 2023/3/5 写于滁州

概 述

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是指针对人体自身红细胞（RBC）的抗体导致红细胞破裂（溶解），导致血液循环中携带氧的红细胞数量不足。严重情况下，红细胞的寿命从正常的100-120 天缩短为几天。红细胞细胞内成分释放到循环血液和组织中，导致这种情况的一些特征性症状。抗体通常针对高发病率抗原，因此它们也通常作用于同种异体 RBC（来自自身外部的 RBC，例如在输血情况下）。AIHA 是相对罕见的疾病，每年每100000人有 1-3 人受到影响。自身免疫性溶血可能是晚发性系统性红斑狼疮的前兆。

这种疾病的术语有些含糊不清。尽管医学主题词 (MeSH) 使用“自身免疫性溶血性贫血”这一术语，但一些来源更喜欢“免疫性溶血性贫血”这一术语，因此药物反应可以包括在这一类别中。国家肿瘤研究所认为“免疫性溶血性贫血”、“自身免疫性溶血性贫血”和“免疫复合物溶血性贫血”都是同义词。

症状和体征

免疫介导的溶血性贫血存在球形红细胞。

原 因

人们对 AIHA 的原因知之甚少。本病可以是原发，也可能继发于另一种潜在疾病。原发性疾病是特发性性（这两个术语同义）。特发性 AIHA 约占50%的病例。

继发性AIHA可由许多其他疾病引起。暖型和冷型 AIHA 各有更常见的次要原因。继发性温热型 AIHA 最常见的病因包括淋巴增生性疾病（如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤）和其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩病、溃疡性结肠炎）。温热型 AIHA 较不常见的病因包括淋巴肿瘤以外的肿瘤和感染。继发性冷型 AIHA 也主要由淋巴增生性疾病引起，但也通常由感染引起，尤其是支原体、病毒性肺炎、传染性单核细胞增多症和其他呼吸道感染。不太常见的是，可能由伴随的自身免疫性疾病引起。

药物诱导的 AIHA 虽然罕见，但可由多种药物引起，包括α-甲基多巴和青霉素。这是 II 型免疫反应，药物与红细胞表面的大分子结合并作为抗原。产生针对红细胞的抗体，从而导致补体激活。补体片段，如 C3a、C4a 和 C5a，激活颗粒白细胞（如中性粒细胞），而系统的其他成分（C6、C7、C8、C9）可形成膜攻击复合物（MAC）或结合抗体，帮助巨噬细胞（C3b）吞噬。这是“青霉素过敏”。

约一半病例，自身免疫性溶血性贫血的病因无法确定（特发性或原发性）。这种情况也可能由另一种疾病（继发性）引起或发生，或在使用某些药物（如青霉素）或进行血液和骨髓干细胞移植后很少发生。

自身免疫性溶血性贫血的次要原因包括：

    • 自身免疫性疾病，如狼疮

    • 慢性淋巴细胞白血病

    • 非霍奇金淋巴瘤和其他血肿瘤

    • 爱泼斯坦-巴尔病毒

    • 巨细胞病毒

    • 支原体肺炎

    • 肝炎

    • 艾滋病

病理生理学

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）可由多种不同类别的抗体引起，其中 IgG 和 IgM 抗体是主要致病类别。根据涉及的不同，病理学也会有所不同。IgG 在激活补体方面不是非常有效，并有效结合吞噬细胞的 Fc 受体（FcR），涉及 IgG 的 AIHA 通常以吞噬红细胞为特征。IgM 是经典补体途径的有效激活剂，因此，涉及 IgM 的 AIHA 以补体介导的红细胞裂解为特征。然而，IgM 也会导致红细胞吞噬作用，因为吞噬细胞具有结合补体受体（而不是 IgG AIHA 中的 FCR）。一般来说，IgG  AIHA发生在脾，IgM AIHA 发生在枯否细胞—肝吞噬细胞。吞噬性 AIHA 称为血管外 AIHA，补体介导的红细胞溶解称为血管内 AIHA。为识别血管内 AIHA，需要大量补体激活，因此多数 AIHA 是血管外—无论是 IgG 介导还是 IgM 介导。

AIHA 不能归因于任何单一自身抗体。为确定患者体内存在的一种或多种自身抗体，进行库姆斯试验 Coombs test，也称为抗球蛋白试验。有两种类型的 Coombs test，直接测试和间接测试；更常见的是，使用直接抗球蛋白试验（DAT）。抗体分类基于在不同温度下的活性及其病因。在生理温度（约37°C）下具有高活性的抗体称为温性自身抗体。冷自身抗体在 0-4°C 的温度下最有效。因此，冷型 AIHA 患者在体温下降到低温状态时具有较高的疾病活动性。通常，抗体到达四肢时会变得活跃，此时调理红细胞。当这些红细胞返回中央区域时补体破坏。患者可能出现一种或两种类型的自身抗体；如果两者都存在，这种疾病称为“混合型”AIHA。

执行 DAT 时，AIHA 的典型演示如下所示。温热型 AIHA 与带有或不带有补体激活的 IgG 抗体抗血清呈阳性反应。病例也可能出现补体单独或 IgA、IgM 或这三种抗体类别与补体的组合。冷型 AIHA 通常与抗血清反应以补充上述抗体，偶尔也与上述抗体反应。冷凝集素病和冷阵发性血尿都是如此。一般来说，温冷混合型 AIHA 对 IgG 和补体呈阳性反应，有时仅 IgG，有时仅补体。混合型和其他类型一样，对其他抗血清有异常阳性反应。

诊 断

首先排除溶血性贫血的其他原因，如6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症 (G6PD)、地中海贫血、镰状细胞病等。临床病史对于阐明可能导致该疾病的任何潜在疾病或药物也很重要。

随后，进行实验室调查以确定该疾病的病因。DAT 试验阳性对自身免疫性溶血性贫血的特异性较差（有许多鉴别诊断）；因此，需要补充血清学检测以确定阳性反应的原因。溶血也必须在实验室证明。用于此的典型试验是外周血涂片全血计数（CBC）、胆红素、乳酸脱氢酶（LDH）（尤其是同工酶1）、结合珠蛋白和尿血红蛋白。

分 类

AIHA 可分为温热性自身免疫性溶血性贫血和冷性自身免疫性溶血性贫血，包括冷凝集素病和阵发性冷性血红蛋白尿。这些分类基于参与疾病发病机制的自身抗体的特征。每种疗法都有不同的根本原因、治疗和预后，因此在治疗 AIHA 患者时，分类很重要。

自身免疫性溶血性贫血

    • 温抗体型

        • 原发性

        • 继发性（淋巴增生性疾病、自身免疫性疾病）

    • 冷抗体型（贫血）

        • 原发性冷凝集素病

        • 继发性冷凝集素综合征

            • 与恶性疾病有关

            • 急性、短暂、感染相关（急性冷抗体介导的 AIHA 并发肺炎支原体或病毒感染）

            • 慢性（淋巴增生性疾病）

    • 阵发性冷性血红蛋白尿

        • 特发性

        • 继发性

            • 急性、暂时性（梅毒以外的感染）

            • 慢性（梅毒）

    • 冷温混合型抗体

        • 特发性

        • 继发性（淋巴增生性疾病、自身免疫性疾病）

    • 药物诱导的免疫性溶血性贫血

        • 自身免疫型

        • 药物吸收型

        • 新抗原型

溶血证据

可能有以下发现：

    • 红细胞分解增加

        • 血清胆红素升高（未结合）

        • 尿胆素过多

        • 还原血浆结合珠蛋白

        • 血清乳酸脱氢酶（LDH）升高

        • 含铁血黄素尿

        • 甲白蛋白血症

        • 球形红细胞增多

    • 红细胞产生增加：

        • 网织细胞增多症

        • 骨髓红系增生

特异调查

    • 直接库姆斯试验阳性

西式治疗

关于 AIHA 治疗存在大量文献。治疗效果取决于对温热型或冷型 AIHA 的正确诊断。

温热型 AIHA 通常是隐匿疾病，不能通过简单地消除根本原因治疗。皮质类固醇是一线治疗。复发性的其他选择包括免疫抑制剂，如利妥昔单抗、达那唑、环磷酰胺、硫唑嘌呤或环孢素。

无反应或复发性者，可以考虑行脾切除。

冷凝集素病的治疗方法是避免冷暴露。病情较严重（症状性贫血、输血依赖）的患者可使用利妥昔单抗治疗。类固醇和脾切除术对冷凝集素病的疗效较差。

阵发性冷性血红蛋白尿症的治疗方法是消除根本原因，如感染。

儿 童

一般来说，儿童自身免疫性溶血性贫血预后良好，有自我限制性。然而，如果在出生后头两年或十几岁时出现，这种疾病通常会遵循更为慢性的过程，需要长期免疫抑制，并带来严重发育后果。治疗的目的有时可能是减少使用类固醇控制疾病。这种情况下，可考虑脾切除以及其他免疫抑制药物。感染是长期接受免疫抑制剂治疗患者的严重问题，尤其是非常年幼的儿童（不到 2 岁）。

中医辩证治疗

1. 气血两虚证

    症状：面色苍白或萎黄，头晕心悸，气短乏力，舌淡苔薄，脉细弱。

    病机：脾胃虚弱，气血生化不足。

    治则：益气养血。

2. 湿热内蕴证

    症状：巩膜、皮肤发黄，尿色如茶，或有发热，口渴而不思饮，腰背酸痛，便干，舌苔黄腻，脉濡数。

    病机：脾失健运，湿热交蒸，伤及营血。

    治则：清利湿热。

3. 脾肾阳虚证

    症状：面色苍白或萎黄，畏寒肢冷，腰膝酸软，夜尿频多，舌淡胖有齿痕，脉沉细。

    病机：脾肾亏损，气血两虚。

    治则：温补脾肾。

4. 瘀血阻络证

    症状：皮肤瘀斑，胁下痞块，舌紫暗有瘀点，脉涩。

    病机：湿热交蒸，寒邪入里，伤及营血，气滞血瘀。

    治则：活血化瘀。

5. 肝肾阴虚证

    症状：头晕耳鸣，五心烦热，盗汗遗精，舌红少苔，脉细数。

    病机：肝肾阴虚，虚火内扰。

    治则：滋补肝肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。