原 发 性 骨 髓 纤 维 化

赵砚峰 2023/3/6 写于滁州

概 述

原发性骨髓纤维化 (PMF) 是罕见的骨髓肿瘤。 世界卫生组织 (WHO) 归类为骨髓增生性肿瘤，是骨髓异常细胞生长的肿瘤。 

通常与 JAK2、CALR 或 MPL 基因标记的体细胞突变有关。 本病健康骨髓被疤痕组织（纤维化）取代，导致正常血细胞产生不足。症状包括贫血、感染和脾肿大。

2016 年，正式归类为原发性骨髓纤维化，许多患者进展为明显的独特疾病，主要诊断差异是纤维化等级。

症状和体征

原发性骨髓纤维化常伴有：

腹部饱胀

骨痛

由于血小板数量不足导致瘀伤和容易出血

恶病质（食欲不振、体重减轻和疲劳）

肝脾肿大

疲劳

痛风和高尿酸水平

易感性增加，例如肺炎

贫血导致脸色苍白和呼吸急促

少数患者红细胞体积升高

以真皮和皮下结节为特征的皮肤纤维化

原 因

原发性骨髓纤维化的根本原因尚不清楚。JAK2、CALR 或 MPL 基因突变与骨髓纤维化之间存在关联。 约 90% 的骨髓纤维化患者有这些突变之一，10% 没有这些突变。这些突变不是骨髓纤维化所特有，且与其他骨髓增殖性肿瘤有关，特别是真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。

约一半原发性骨髓纤维化患者发现了 JAK2 蛋白 V617F 突变。V617F 突变是缬氨酸在 617 位变为苯丙氨酸。 Janus 激酶 (JAK) 是非受体酪氨酸激酶，对于激活由缺乏催化活性的细胞因子受体介导的信号传导至关重要。这些包括促红细胞生成素、血小板生成素、大多数白介素和干扰素受体。JAK2 突变很重要，因为 JAK2 在控制造血干细胞产生血细胞方面发挥作用。 V617F 突变似乎使造血细胞对需要 JAK2 进行信号转导的生长因子更加敏感，其中包括促红细胞生成素和血小板生成素。

MPL 基因编码作为血小板生成素受体的蛋白质。该基因突变，称为 W515 突变，导致异常血小板生成素受体蛋白产生，从而导致异常巨核细胞过度产生。异常巨核细胞通过分泌 PDGF 和 TGF-β1 刺激其他细胞，即成纤维细胞，在骨髓中产生胶原蛋白。

发病机制

骨髓纤维化是克隆性肿瘤性造血疾病，即血细胞成分形成。该病是骨髓增生性疾病，即在某个阶段产生过多细胞的骨髓疾病。异常造血细胞克隆（特别是巨核细胞）产生的细胞因子，如成纤维细胞生长因子，导致结缔组织通过胶原纤维化替代骨髓的造血组织。造血组织减少损害患者产生新血细胞的能力，导致进行性全血细胞减少，所有血细胞类型都缺乏。成纤维细胞增殖和胶原蛋白沉积是次要现象，成纤维细胞本身不是异常细胞克隆部分。

原发性骨髓纤维化，由于上述原因，骨髓发生进行性瘢痕形成或纤维化。结果是髓外造血，即在骨髓以外的部位形成血细胞。造血细胞被迫迁移到其他区域，尤其是肝和脾，导致这些器官扩大，也导致全血细胞减少，特别是血小板减少和贫血。髓外造血的另一并发症是异形红细胞增多，即存在形状异常的红细胞。

骨髓纤维化可能是其他骨髓增殖性疾病的晚期并发症，例如真性红细胞增多症，以及较少见的原发性血小板增多症。在这些情况下，骨髓纤维化是由于导致原始疾病的异常造血干细胞克隆体细胞进化而发生。某些情况下，口服化疗药物羟基脲可能会加速这些疾病后骨髓纤维化发展。

髓外造血

骨髓纤维化中髓外造血的主要部位是脾，脾通常显著增大，有时重达 4000 g。由于脾大幅肿大，常发生多发性包膜下梗塞，意味着由于对脾的供氧中断，发生部分或全部组织死亡。在细胞水平，脾包含红细胞前体、粒细胞前体和巨核细胞，其中巨核细胞的数量和奇异形状都很突出。巨核细胞认为与导致这种情况下看到的继发性纤维化有关，如上文“机制”中所述。有时看到红细胞、白细胞或血小板异常活动。肝常中度增大，有髓外造血病灶。显微镜下淋巴结也含有造血病灶，但不足以引起肿大。

也有关于肺发生造血的报道。这些病例与肺动脉高血压有关。

典型病例中的骨髓细胞过多且呈弥漫性纤维化。在疾病早期和晚期，巨核细胞通常很突出且通常发育不良。

诊 断

该病主要见于 50 岁以上人群。诊断基于骨髓活检。 2 级或 3 级定义为骨髓明显纤维化，0 级或 1 级定义为骨髓纤维化前期。

腹部体检可能发现脾、肝或两者都肿大。

血液检查也用于诊断。原发性骨髓纤维化可从类似于真性红细胞增多症或慢性粒细胞白血病中发现的血液图像开始。多数骨髓纤维化患者有中度至重度贫血。最终血小板减少。

显微镜观察，血涂片出现明显异常，表现为全血细胞减少，即所有血细胞类型，红细胞、白细胞和血小板减少。红细胞可表现出异常，包括奇怪的形状，如泪珠状细胞，且血涂片中可能出现有核红细胞前体。正常情况下，成人成熟红细胞没有细胞核，有核红细胞的存在表明未成熟红细胞释放到血液中，以应对骨髓产生新红细胞非常高的需求。血样中也可见未成熟白细胞和血小板（大巨核细胞），嗜碱性粒细胞计数增加。

疾病进展后期尝试通过抽吸骨髓样本时可能导致干抽，意味着针头通常可以吸出半液体骨髓样本，由于骨髓已被胶原纤维取代，已无样本可抽。骨髓活检将显示胶原纤维化，取代通常占据空间的骨髓。

西式治疗

已知治愈性治疗方法是同种异体干细胞移植，但这种方法存在重大风险。其他治疗很大程度上是支持性，且不会改变疾病进程（芦可替尼 ruxolitinib 可能除外）。这些选择可能包括常规叶酸、别嘌呤醇或输血。地塞米松、α-干扰素和羟基脲可能起作用。

来那度胺和沙利度胺可用于治疗，但周围神经病变是常见的副作用。

也可能需要经常输血。如果患者患有糖尿病且正在服用磺脲类药物，则应定期停止服用以排除药物引起的血小板减少症。

脾切除有时认为是骨髓纤维化患者的治疗选择，这些患者由于脾功能亢进，大幅脾肿大导致贫血，特别是如果需要大量输血。然而，存在大幅脾肿大的脾切除是高风险手术，一些研究中死亡风险高达 3%。

2011 年 11 月，FDA 批准 芦可替尼 Ruxolitinib（Jakafi）用于治疗中危或高危骨髓纤维化。Ruxolitinib 可作为 JAK 1 和 2 抑制剂。

新英格兰医学杂志 (NEJM) 公布 Ruxolitinib 的两项 III 期研究结果。这些数据表明，与安慰剂相比，治疗显著减少脾体积，改善骨髓纤维化症状，且与大大提高的总生存率相关。然而，芦可替尼对生存的有益影响最近受到质疑。

2019 年 8 月，FDA 批准 fedratinib 用于治疗患有中或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化的成人。

中医辩证治疗

1. 肝肾阴虚证

    临床表现：头晕耳鸣、腰膝酸软、五心烦热、盗汗口干，面色萎黄或苍白，舌红少苔，脉细数。

    治疗原则：滋补肝肾，益气生血。

2. 脾肾阳虚证

    临床表现：畏寒肢冷、神疲乏力、腹胀便溏、面色㿠白、腰膝冷痛，舌淡胖有齿痕，脉沉迟无力。

    治疗原则：温补脾肾，填精助阳。

3. 气血两虚夹瘀证

    临床表现：面色苍白或萎黄、气短懒言、心悸失眠、皮肤紫癜、胁下痞块（脾大），舌质淡暗或有瘀斑，脉细涩。

    治疗原则：益气养血，活血化瘀。

4. 气滞血瘀证

    临床表现：胁下痞块，坚硬不移，有瘀阻内阻之象，胸胁胀痛、舌下瘀斑、痛经等。

    治疗原则：行气活血，消癥祛邪。

5. 阴虚血瘀证

    临床表现：面色潮红、五心烦热、盗汗、肌肤甲错等。

    治疗原则：滋阴清热、活血化瘀。

6. 毒瘀互结证

    临床表现：午后或夜晚发热，面色黧黑，唇甲色暗，胁下痞块，口燥咽干，头晕目眩，周身乏力等。

    治疗原则：清热解毒，消癥散瘀。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。