伯基特淋巴瘤

赵砚峰 2023/3/8 写于滁州

概述

伯基特淋巴瘤是生发中心 B 淋巴细胞肿瘤。以 1958 年在赤道非洲工作时首次描述该病的爱尔兰外科医生丹尼斯·帕森斯·伯基特 (Denis Parsons Burkitt) 的名字命名。

发达国家伯基特淋巴瘤的总体治愈率约为 90%，低收入国家的治愈率更高。伯基特淋巴瘤主要发生在儿童。成人伯基特淋巴瘤不常见，预后较差。

伯基特淋巴瘤通常与 EB 病毒感染有关，这些病例是 EB 病毒相关淋巴增生性疾病的一种形式。伯基特淋巴瘤的流行性变异几乎在所有病例中都与 EBV 感染有关。然而，美国每年约有 1200 例散发病例，只有10-15% 与病毒相关。

伯基特淋巴瘤的免疫缺陷相关型袭击 30-40% 的 HIV 患者，和接受骨髓或其他器官移植的患者；后种患者几乎总是接受强化化疗，因此免疫缺陷。

约 30% 的免疫缺陷患者感染 EBV。

一些伯基特淋巴瘤病例不涉及 EBV 这一事实允许许多病例不是由 EBV 引起和/或促进，也就是说，在这些情况下，病毒可能是无辜的乘客。然而，该病毒在伯基特淋巴瘤流行型几乎无处不在，表明有助于型的发生和/或进展。

最近发现，在有和无 EBV 感染的肿瘤中，伯基特淋巴瘤的突变情况不同，进一步加强病毒在本病损伤中的作用。

伯基特淋巴瘤常见于疟疾流行区，与 EBV 感染密切相关。

分类

伯基特淋巴瘤可分为 3 种主要临床类型：地方型、散发型和免疫缺陷相关型。

地方型

也称为“非洲型”，常见于疟疾流行区（如赤道几内亚、巴西和巴布亚新几内亚）儿童。几乎所有患者中都存在爱泼斯坦-巴尔病毒 (Epstein-Barr virus EBV) 感染。据信，慢性疟疾会降低对 EBV 的抵抗力而得以流行。该病的特点是累及颌骨或其他面部骨骼、远端回肠、盲肠、卵巢、肾或乳腺。

散发型

也称为“非非洲型”，是在非疟疾地方性流行区发现的最常见类型。肿瘤细胞外观与典型地方性伯基特淋巴瘤相似。散发型淋巴瘤很少与 EBV 相关。包括伯基特在内的非霍奇金淋巴瘤占儿童淋巴瘤的 30-50%。与地方型相比，回盲部是常见的受累部位，颌骨较少受累。

免疫缺陷相关型

通常与 HIV 感染有关，或发生在服用免疫抑制剂的移植后患者。伯基特淋巴瘤可能是与艾滋病最初表现相关的疾病之一。通过形态学（即显微镜下的外观）或免疫表型，几乎不可能区分这三种临床类型。免疫缺陷相关的伯基特淋巴瘤可能表现出更多的浆细胞外观或更多的多形性，但这些特征并不特异。

遗传学

所有类型的伯基特淋巴瘤以 3 种染色体易位中的一种导致 c-myc 基因失调为特征。该基因位于 8q24。

• 最常见的变异是 t(8;14)(q24;q32)，约占总数的 85%。包括 c-myc 和IGH@。已确定 t(8;14;18) 3 向易位。

• 罕见类型 t(2;8)(p12;q24)。涉及 IGK@ 和 c-myc。

• 另一罕见类型 t(8;22)(q24;q11)。涉及到 IGL@ 和 c-myc。

结合起来，两个不太常见的易位，t(2;8)(p12;q24) 和 t(8;22)(q24;q11)，占其余 15% 的病例不是由于 t(8;14 )(q24;q32) 易位。

Micro RNA 表达

短非编码 RNA microRNAs（miRNAs）在淋巴瘤生物学中具有重要作用。在恶性 B 细胞中，miRNA 参与 B 细胞发育的基本途径，如 B 细胞受体（BCR）信号传导、B 细胞迁移/粘附、免疫生态位中的细胞间相互作用以及免疫球蛋白产生和类别转换。

诊断

恶性 B 细胞特征

生发中心的正常 B 细胞具有重排的免疫球蛋白重链和轻链基因，每个分离的 B 细胞具有独特 IgH 基因重排。

由于伯基特淋巴瘤和其他 B 细胞淋巴瘤是克隆增殖过程，患者的所有肿瘤细胞都应具有相同的 IgH 基因。使用电泳分析肿瘤细胞 DNA 时，可显示克隆带，因为相同的 IgH 基因将移动到相同位置。相反，使用相同技术分析正常或反应性淋巴结时，会看到涂片而不是清晰的条带。这项技术很有用，因为有时良性反应过程（如传染性单核细胞增多症）和恶性淋巴瘤很难区分。

显微镜检查

肿瘤由单调（大小和形态相似）的中等大小淋巴细胞群组成，具有高增殖和凋亡活性。低倍镜下看到的“星空”外观，是由于散布着可染体的巨噬细胞（含有死亡的凋亡肿瘤细胞的巨噬细胞）。 “小的非裂解细胞”的旧描述性术语具有误导性。肿瘤细胞大多中等大小（肿瘤细胞核大小与组织细胞或内皮细胞相似）。 “小的非裂解细胞”与正常生发中心淋巴细胞的“大的非裂解细胞”相比较。肿瘤细胞具有少量嗜碱性细胞质和 3-4 个小核仁。细胞轮廓通常呈方形。

免疫表型

伯基特淋巴瘤中的肿瘤细胞通常强烈表达 B 细胞分化标志物 CD20、CD22、CD19、CD10 和 BCL6。肿瘤细胞的 BCL2 和 TdT 通常为阴性。近 100% 的 Ki67 染色阳性细胞证实伯基特淋巴瘤高有丝分裂活性。

西式治疗

CHOP 方案不适当。FDA 批准的生物仿制药利妥昔单抗是合适的替代品。

• 年龄 <60 岁低风险

• 首选方案（按字母顺序）

• CODOX-M（原始或改良）（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱与鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷，随后大剂量全身性甲氨蝶呤）+ 利妥昔单抗（3 个周期）

• 剂量调整后的 EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+ 利妥昔单抗（至少 3 个周期，CR 之后再增加 1 个周期）

• HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松）与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷+利妥昔单抗交替使用（方案包括鞘内治疗）

• 年龄 <60 岁高风险

• 首选方案（按字母顺序）

• 出现症状性中枢神经系统疾病的高危患者应开始接受含有中枢神经系统穿透药物的全身治疗部分。

• CODOX-M（原始或改良）（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱与鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷，随后大剂量全身性甲氨蝶呤）与 IVAC（异环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷和鞘内注射甲氨蝶呤）+利妥昔单抗交替。

• HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松）与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷+利妥昔单抗交替使用（方案包括鞘内治疗）。

• 其他推荐方案

• 调整剂量的 EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+ 利妥昔单抗（用于无法耐受积极治疗的基线 CNS 疾病的高危患者）（方案包括鞘内注射甲氨蝶呤）（数据包括软脑膜 CNS 疾病患者；该方案的临床试验排除患有实质中枢神经系统疾病的患者。）

• 年龄 ≥60 岁低和高风险

• 首选方案

• 剂量调整后的 EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+ 利妥昔单抗（至少 3 个周期，CR 后额外增加 1 个周期）（方案包括鞘内注射甲氨蝶呤）（数据包括软脑膜 CNS 疾病患者；该方案的临床试验排除实质 CNS 患者。）

▶ 出现症状性 CNS 疾病的高危患者，应通过初始治疗方案解决。

• 二线治疗

• 适当的一线治疗后 >6-18 个月复发的患者应采用替代方案治疗。虽然不是明确的二线治疗，以下是有限数据的方案：

• 调整剂量的 EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+ 利妥昔单抗（至少 3 个周期，CR 后额外增加 1 个周期）（方案包括鞘内注射甲氨蝶呤）（数据包括软脑膜 CNS 疾病患者；该方案的临床试验排除实质 CNS 疾病患者。）

• RICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）；如果之前没有接受过甲氨蝶呤鞘内注射。

• RIVAC（利妥昔单抗、异环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷）；如果之前没有接受过甲氨蝶呤鞘内注射。

• 某些情况下有用

• RGDP（利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、顺铂）

• 大剂量阿糖胞苷+利妥昔单抗

一般来说，伯基特淋巴瘤的一线治疗是强化化疗。其中一些方案是：GMALL-B-ALL/NHL2002 方案、改良 Magrath 方案（R-CODOX-M/IVAC）、COPADM、高 CVAD、和肿瘤和白血病B组（CALGB）8811方案。这些可能与利妥昔单抗有关。老年患者，利妥昔单抗的治疗可能是剂量调整期。

与所有肿瘤一样，化疗的效果取决于诊断时间。对于生长较快的者，如伯基特，实际上比生长较慢的者反应更快。这种对化疗的快速反应可能对患者有害，因为可能出现“肿瘤溶解综合征”。在治疗过程中，密切监测患者并充分补充水分至关重要。由于伯基特淋巴瘤很容易扩散到中枢神经系统（淋巴瘤性脑膜炎），因此在全身化疗的同时给予甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷和/或泼尼松龙鞘内化疗。

化疗

环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、异环磷酰胺、依托泊苷、利妥昔单抗。

伯基特淋巴瘤的其他治疗包括免疫治疗、骨髓移植、干细胞移植、肿瘤切除手术和放射治疗。

中医辩证治疗

1. 寒痰凝滞证

症状：表现为寒痰凝滞，气血运行不畅，常见症状可能包括淋巴结肿大、局部冷痛等。

治法：温化寒凝，化痰解毒。

2. 气郁痰结证

症状：由于情志不畅，肝气郁结，气机不畅，气滞血瘀，积而成块，或由脾虚生痰，痰阻经络，血行不畅，停而成瘀，痰瘀互结，则生恶核。常见症状包括肿块大小不一，随情绪变化而增减，胸胁胀满等。

治法：疏肝解郁，化痰散结。

3. 肝肾阴虚证

症状：表现为肝肾阴虚，气血不足，常见症状可能包括面色苍白、头晕目眩、神疲乏力、腰膝酸软等。

治法：滋补肝肾，补养气血。

4. 血热瘀毒证

症状：表现为血热瘀毒，气血运行不畅，常见症状可能包括发热、口苦咽干、局部红肿热痛等。

治法：凉血化瘀，清热解毒。

5. 气血两虚证

症状：患者除有肿块外，还会出现面色苍白、头晕目眩、神疲乏力等症状。

治法：益气养血。

6. 痰瘀互结证

症状：表现为痰瘀互结，经络阻滞，常见症状包括淋巴结肿大、质地坚硬、疼痛固定等。

治法：活血化瘀、化痰散结。

中医辨证论治

辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

“八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预后