弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤

赵砚峰 2023/3/9 写于滁州

概 述

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是 B 细胞产生抗体的淋巴细胞肿瘤，也是成年人最常见的非霍奇金淋巴瘤。这种肿瘤主要发生在老年人，中位诊断年龄约为 70 岁，年轻人少见，儿童病例罕见。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤几乎可发生在身体任何部位，通常是非常严重的恶性肿瘤。

第 1 症状通常是观察到快速增长的肿块或组织浸润，有时伴有发热、盗汗、体重减轻的全身 B 症状。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的病因尚不清楚。通常起源于正常 B 细胞，也可从其他类型淋巴瘤（特别是边缘区淋巴瘤）转化而来，罕有转化为慢性淋巴细胞白血病。

潜在的免疫缺陷是本病发生的重要风险因素。感染爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV），卡波西肉瘤相关疱疹病毒，人类免疫缺陷病毒（HIV），幽门螺杆菌也与某些弥漫性大 B 细胞淋巴瘤亚型的发生有关。然而，本病多数病例都与不明原因的逐步获得越来越多的基因突变和基因表达变化有关，这些突变和变化发生在某些类型的 B 细胞，并逐渐促进恶性行为。

症状和体征

淋巴结型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

约 70% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤病例主要表现为淋巴结病变。这些病例典型体征是位于身体有多个部位的淋巴结，如腹股沟、颈部或腋窝迅速增大，可融合成界限不清的肿块。

结外型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

约 30% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤始发于结外淋巴组织，最常见于胃，或其他部位，如睾丸、乳房、子宫、卵巢、肾、肾上腺、甲状腺，或骨骼。这些部位的病变快速增长或浸润，产生受累器官特有的症状，如体积增大、疼痛和/或功能障碍。

B 症状

淋巴结型或结外型病例也常出现全身 B 症状，如体重减轻。约 33% 的病例出现发热、盗汗、和/或疲劳。

许多病例血液中乳酸脱氢酶和 β-2 微球蛋白水平升高；10-20% 的病例有恶性细胞浸润骨髓；和/或高达 50% 的病例为局限性 I 期或 II 期，其余病例为播散性 III 期或 IV 期。

病理生理学

多数弥漫性大 B 细胞淋巴瘤病例似乎至少部分是由基因变化逐步发展造成，如突变、表达改变、扩增，和易位。这些变化通常导致基因产物的功能获得或丧失，从而导致调节免疫系统成熟、增殖、存活、扩散、逃避以及发生这些变化细胞的其他恶性行为。尽管有报道称弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的许多基因发生改变，但其中许多可能与本病无关。以下基因改变经常发生在本病的发生和/或进展中，并怀疑与本病的发生和/或进展有关。

    • BCL2：该基因是原癌基因，即正常基因，突变或过度表达可导致恶性肿瘤。产物 Bcl-2 蛋白通过抑制引起蛋白凋亡。Bcl-2 相关 X 蛋白和 Bcl-2 同源拮抗剂 killer 调节细胞凋亡。

    • BCL6：该基因的产物 Bcl-6 是转录抑制因子，调节控制细胞成熟、增殖和存活的其他基因表达。

    • MYC：该原癌基因的产物 MYC 编码转录因子，该转录因子调节其他基因表达，这些基因的产物刺激细胞增殖和向淋巴结外组织扩张。

    • EZH2：该基因的产物 EZH2 蛋白是组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶，调节控制淋巴细胞成熟的其他基因表达。

    • MYD88：该基因的产物是白细胞介素-1 和 toll 样受体信号通路转导所必需的信号转导衔接蛋白，调节控制细胞增殖和存活的 NF-κB 和 MAPK/ERK 信号通路。

    • CREBBP：该基因的产物是转录辅激活子；激活许多转录因子，其中一些转录因子控制细胞增殖。

    • CD79A 和 CD79B：这些基因的产物是 B 细胞受体的关键成分。任何基因突变都会导致不受控制的细胞活化和增殖。

    • PAX5：该基因的产物 Pax-5 是转录因子，控制 B 细胞发育、成熟和存活；还控制这些细胞中 MYC 基因表达。

由于这些基因变化和其他可能尚未确定的变化，弥漫性大B细胞淋巴瘤中的肿瘤细胞在病理上表现出过度活跃的 NF-κB、PI3K/AKT/mTOR、JAK-STAT0、MAPK/ERK、B细胞受体、toll 样受体和 NF-κB 信号通路，从而导致不受控制的促恶性行为。

诊 断

受累组织显微镜检查显示，大型肿瘤细胞通常根据 B 细胞标记蛋白（例如CD20、CD19、CD22、CD79、PAX5、BOB1、OCT2、免疫球蛋白 [通常为IgM，偶尔为 IgG 或 IgA)]、CD30 在约 20-25% 的 PD-L1 或 PD-L2 病例中（PD-L1 和 PD-L2 是跨膜蛋白，通常起抑制免疫系统攻击的作用）。这些细胞呈弥漫性排列，抹去组织结构，类似于中心母细胞（80% 的病例）、免疫母细胞（8-10%的病例），或间变性细胞（9%的病例) ；间变性细胞具有奇异的细胞核和其他特征，与霍奇金病的里德-斯特恩伯格细胞或间变性大细胞淋巴瘤的肿瘤细胞相似。这些肿瘤细胞的特征很少具有印戒状或梭形细胞核、突出的细胞质颗粒、多个微绒毛突起，或者，当通过电子显微镜观察时，与其他细胞紧密连接。这些肿瘤组织浸润通常伴随有反应性形态的小非恶性 T 细胞淋巴细胞和组织细胞。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤有诸多亚型，根据独特的形态或免疫表型、独特的临床和独特的病毒驱动分类。这些亚型的预后和治疗因其严重程度而异。大多数亚型都是侵袭性疾病，因此治疗方式相似。

富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤

本亚型在肝、脾、骨髓和/或很少在其他部位发生，含有少量嵌入反应性 T 细胞和组织细胞背景。患者通常表现为晚期疾病。不同研究中，3 年总生存率在 46% 到 72%。

ALK 阳性大 B 细胞淋巴瘤

本亚型表达 ALK 酪氨酸激酶受体蛋白，浸润淋巴结以及结外部位，如纵隔、骨、骨髓、鼻咽、舌、胃、肝、脾和皮肤。约 60% 的患者患有晚期疾病。5 年生存率约为 34%。

浆母细胞性淋巴瘤

本亚型是嵌入其他细胞类型背景中的肿瘤，免疫母细胞或浆细胞浸润口腔/鼻腔，不常浸润胃肠道。约 70% 的患者感染 EBV 和/或（特别是口腔/鼻腔疾病患者）人类免疫缺陷病毒（HIV）。浆母细胞性淋巴瘤是侵袭性疾病，中位生存期约为 15 个月。

血管内大 B 细胞淋巴瘤

本亚型是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，中大型肿瘤性 B 细胞浸润肝、脾和/或骨髓中小血管和窦。血管内大 B 细胞淋巴瘤与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 Hemophagocytic lymphohistiocytosis 有关。患有该病者生存期很短。利妥昔单抗或类似的免疫化疗药物显著改善该病的不良预后，但这些有反应的患者中有很大一部分复发，通常伴有中枢神经系统受累。

伴有 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤

本亚型含有中等或大的肿瘤性 B 细胞组织浸润，强烈表达染色体易位，累及 6 号染色体短臂 IRF4 基因。这些细胞形成滤泡性和弥漫性，或完全弥漫性浸润于 韦氏扁桃体环或头部和颈部的其他区域。该病约占所有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 0.05%，主要发生在儿童和年轻人，通常预后良好。滤泡型组织浸润的患者通常无痛，切除后预后良好。单纯弥漫性组织浸润的病例通常需要化疗。

原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤

本亚型肿瘤性 B 细胞通常浸润位于胸腺和纵隔淋巴结的硬化/纤维组织。该病占所有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤病例的 6–10%，约 80% 的病例出现于早期，5 年总生存率为 75–85%。

原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型

本亚型免疫母细胞和/或中心母细胞 (B 细胞) 主要呈弥漫浸润腿部的真皮和/或皮下组织。5 年总生存率为 50-60%。

中枢神经系统原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤

本亚型也称为原发性中枢神经系统淋巴瘤，具有中枢母细胞、免疫母细胞或低分化特征的肿瘤性 B 细胞浸润脑、脊髓、软脑膜，或眼。该病通常表现为单一病变，多发于大脑幕上区，15-25% 的病例累及眼，7-42% 的病例累及脑脊液，15% 的病例累及脊髓。该病 5 年总生存率约为 30%。

慢性炎症相关弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

本亚型是爱泼斯坦-巴尔病毒相关的淋巴增生性疾病，发生于有长期持续慢性炎症史的人群。该病的病变包括浸润肺胸膜和附近组织的大型成熟 B 细胞。多数病例发生在气胸患者。

幽门螺杆菌相关弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的罕见病例与肿瘤性 B 细胞中存在幽门螺杆菌相关，该病有时是套细胞淋巴瘤的进展，通常局限于胃，与多数弥漫性大 B 细胞淋巴瘤病例相比，侵袭性较低，且可能对由抗生素和质子泵抑制剂组成的药物疗法产生响应，以杀死细菌。可能是因为这种疾病的这些特征，2016年，世界卫生组织未将幽门螺杆菌阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤归类为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。

最近研究表明，局限性早期，幽门螺杆菌阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤局限于胃时，幽门螺杆菌根除方案包括两种或两种以上抗生素加一种质子泵抑制剂。然而，这些研究也同意接受其中一种幽门螺杆菌根除方案需要仔细遵循：那些对这些方案无响应或恶化的患者应改用化疗方案（如R-CHOP）和/或，对于复杂的大块疾病，手术和/或局部放疗。

西式治疗

生发中心 B 细胞型

生发中心 B 细胞变异型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的一线治疗是 R-CHOP。R-CHOP 由利妥昔单抗、3 种化疗药物（环磷酰胺、多柔比星和长春新碱）和 1 种糖皮质激素（强的松或泼尼松龙）组成。该方案的治愈率、缓解后复发率、和无响应率分别为 60-70%、30-40% 和 <10%。生发中心变异病例 (生发中心 B 细胞) 通常在诊断后前 3 年内复发，5 年后很少有病例复发。

难治性、诊断后 1 年内复发、R-CHOP 治疗完成后 6 个月内复发、或 2 年内进展的患者预后较差。R-CHOP 方案不推荐用于 MYC、BL2 和/或 BL6 重排的患者。

难治性病例的建议是 DA-R-EPOCH 方案（剂量调整 (Dose Adjusted) 利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺和柔红霉素）。在这些病例中，S-R-EPOCH 2 年生存率为 40–67%，R-CHOP 的 2 年生存率约为 25%。DA-R-EPOCH 也推荐用于双表达型淋巴瘤患者，尽管一些专家建议认为这种变体更像典型的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。

活化 B 细胞型

用于活化 B 细胞或非生发中心 B 细胞变异患者的一线治疗，未确定使用 DA-R-EPOCH 方案。这些变异的患者（包括双表达型淋巴瘤患者）经治疗后治愈率约为 40%。法国进行的一项随机临床试验报告，R-ACVBP 化疗方案（利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、博莱霉素，在活化 B 细胞/非生发中心 B 细胞变异型淋巴瘤，阿糖胞苷随后用全身性甲氨蝶呤、异环磷酰胺和依托泊苷序贯巩固治疗，然后是阿糖胞苷，取得比 R-CHOP 显著好的应答率。

中枢神经系统弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤变异倾向扩散或进入中枢神经系统，建议在不含甲氨蝶呤的方案中添加甲氨蝶呤作为预防药物，以降低这种并发症的发生率。自体干细胞移植作为一线治疗的补充。

R-CHOP + 来那度胺方案

一项 I 期临床研究试验发现，在 R-CHOP 方案中加入来那度胺可使生发中心和非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的完全缓解率达到约 80%。正在进行两项 III 期临床研究试验，以确认这些结果，并确定 R-CHOP + 来那度胺方案在是否优于 R-CHOP。

复发性和难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的治疗

一线治疗后复发或进展的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者，接受包括大剂量（也称为高强度）化疗调理药物和自体干细胞移植的“挽救方案”治疗。该方案的 3 年无进展生存率为 21–37%。该治疗后的复发预后非常差，中位总生存时间约为 10 个月。失败或因健康问题无法进行自体干细胞移植的患者接受低剂量（即低强度）化疗预处理方案，然后进行异基因干细胞移植。该方案 3 年无进展，总生存率分别为 41% 和 52%。

嵌合抗原受体 T 细胞治疗

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）过继性细胞免疫疗法 (tisagenlecleucel、Axicabatgene ciloleucel、Liscobatgene maralucel) 已成为治疗难治性和复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的最新进展。嵌合抗原受体 T 细胞通过基因工程表达：

    1. 人工 T 细胞受体，由抗原识别和在表面膜表达的连接铰链结构域组成；

    2. 跨域表面膜；

    3. 细胞内结构域，当抗原识别结构域与靶抗原结合时，激活信号通路，使 T 细胞攻击并杀死表面膜上携带识别抗原的细胞；

    4. 最近设计的第 2 代 CAR-T 策略，相关细胞内共刺激分子（如 CD28 或 4-1BB），可增强细胞杀伤信号通路激活。

CAR-T 疗法与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤有关，通过分离患者的 T 细胞杀死患者的肿瘤性 B 细胞；对这些细胞进行基因工程，以表达人工 T 细胞受体，该受体旨在结合在肿瘤性 B 细胞表面表达的抗原；并将这些细胞注入供体病人体内。靶向抗原通常是 CD19，在几乎所有 B 细胞上表达的表面膜蛋白，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的肿瘤细胞，CARs 的设计以及选择作为靶点的抗原正在不断改变，以提高这种治疗策略的疗效。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 CAR-T 治疗已用于一线和挽救（包括自体干细胞移植）难治和/或进展患者。患者首先接受预处理化疗方案，通常是环磷酰胺和氟达拉滨，然后注入他们自己的 T 细胞，这些 T 细胞已改造成攻击携带 CD19 的细胞，或者很少攻击携带 CD20 的细胞。

对 17 项使用这种或非常类似的方法治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的研究荟萃分析，发现治疗的完全和部分缓解率分别为 61% 和 43%。虽然这些研究没有对照组，而且对于有意义的缓解持续时间估计太晚，但使用其他治疗方法的缓解率高于预期。该疗法的重大和潜在致命的治疗并发症包括细胞因子释放综合征（21%的病例）、神经毒性，即 CAR-T 细胞相关脑病综合征（9%的病例），和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征（即噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的一种形式）。

中医辩证治疗

1. 气滞血瘀证

    症状：形体消瘦、倦怠乏力、形体羸弱、神疲倦怠、面色萎黄无华、肢体麻木不仁、舌质暗淡、苔薄白、脉沉细等。

    病因：气滞血瘀，气血运行不畅，导致痰瘀互结于经络脏腑。

    治法：活血通络，行气化瘀。

2. 毒热内蕴证

    症状：神疲乏力、纳呆呕恶、腹胀便溏、舌质红绛、苔黄腻、脉滑数，或高热烦躁、胸闷脘痞、小便短赤、大便秘结等。

    病因：毒热内蕴，邪毒积聚，气血运行不畅。

    治法：清营解毒，散结消肿。

3. 脾肾两虚证

    症状：腰膝酸软、五心烦热、头晕耳鸣、舌淡胖有齿痕、苔薄白少津、脉沉细无力等。

    病因：脾肾亏虚，正气不足，无力抗邪。

    治法：健脾益肾，温阳补肾。

4. 肝郁气滞证

    症状：情绪抑郁、胸闷胁痛、脘腹痞满不适、舌黯红、苔薄白、脉弦涩等。

    病因：长期情志不畅，肝郁气滞，气血运行失常。

    治法：疏肝解郁，理气化痰。

5. 气血两虚证

    症状：面色苍白、头晕目眩、神疲乏力等。

    病因：气血两虚，正气不足，脏腑功能失调。

    治法：益气养血，扶正固本。

6. 痰热蕴结证

    症状：颈部或其他部位肿块，伴有发热、口苦咽干等。

    病因：痰热蕴结，邪毒积聚，气血运行不畅。

    治法：清热化痰，软坚散结。

7. 气郁痰结证

    症状：肿块大小不一，随情绪变化而增减，胸胁胀满等。

    病因：气郁痰结，痰凝气滞，经络阻滞。

    治法：疏肝解郁，化痰散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

国际预后指数以及最近该指数的年龄调整变量使用年龄 >60岁、血清乳酸脱氢酶水平升高、低性能状态以及参与多个结外部位是导致弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者预后不良的因素。此外，初期累及睾丸，乳腺或子宫者向中枢神经系统传播率相对较高；初期累及肾、肾上腺、卵巢或骨髓者向其他器官（包括中枢神经系统）的传播率较高。所有这些病例以及初期累及中枢神经系统的病例预后相对较差或非常差。初期累及胃、甲状腺或单个骨部位的病例预后相对较好。