套  细  胞  淋  巴  瘤

赵砚峰 2023/3/9 写于滁州

概 述

套细胞淋巴瘤（MCL）约占非霍奇金淋巴瘤病例的 6%。美国目前约有 15000 名套细胞淋巴瘤患者。以淋巴结外套层命名。

套细胞淋巴瘤是 B 细胞淋巴瘤的亚型，原因是正常生发中心滤泡周围的外套膜区内幼稚 B 细胞 CD5 抗原阳性。由于 DNA  t(11:14) 染色体易位，套细胞淋巴瘤细胞通常过度表达 cyclin D1，即 t(11;14)(q13;q32)。

症状和体征

患者通常在 60 多岁诊断，并表现晚期疾病状态。约半数有 B 类症状，如发热、盗汗或不明原因的体重减轻（超过体重的 10%）。淋巴结肿大（例如，颈部、腋窝或腹股沟“肿块”），通常存在脾肿大。早期即发生骨髓、肝和胃肠道受累。

据报道，罕见病例的套细胞淋巴瘤与蚊子叮咬的严重过敏反应有关。这些反应包括对蚊子叮咬的广泛过敏反应，从叮咬部位大到疼痛和坏死，再到全身症状（如发热、淋巴结肿大、腹痛和腹泻），或者在极少数情况下，到危及生命的过敏反应。其中一些病例，蚊子叮咬过敏反应发生在套细胞淋巴瘤诊断之前，表明蚊子叮咬过敏反应可能是套细胞淋巴瘤的早期表现。

发病机理

与多数恶性肿瘤一样，套细胞淋巴瘤是由体细胞中（非遗传性）基因突变组合而成。导致恶性 B 淋巴细胞克隆性扩增。引发基因改变的因素通常不可识别，通常发生在没有淋巴瘤发生的特定危险因素的人群。因为是后天获得性疾病，所以套细胞淋巴瘤既不传染也不遗传。

套细胞淋巴瘤的决定性特征是细胞周期基因 cyclin D1 突变和过度表达，该基因导致恶性细胞异常增殖。套细胞淋巴瘤细胞也可能对药物诱导的凋亡有抵抗力，使得它们更难通过化疗或放疗治愈。

受套细胞淋巴瘤影响的细胞以结节状或弥漫性方式增殖，有两种主要细胞学变异，典型或囊状。典型病例为小到中等大小的细胞核不规则细胞。囊状（又名囊胚）变体具有中等大小到较大细胞，染色质精细分散，本质上更具攻击性。肿瘤细胞聚集在淋巴系统中，包括淋巴结和脾，无用细胞最终导致系统功能失调。套细胞淋巴瘤也可能取代骨髓中的正常细胞，从而损害正常血细胞生成。

诊 断

套细胞淋巴瘤是全身性疾病，常累及骨髓和胃肠道（通常表现为内膜息肉病）。也有并不罕见的白血病阶段，特点是存在于血液。由于这个原因，外周血和骨髓都评估是否存在恶性细胞。

常规进行胸部、腹部和盆腔 CT 扫描。

PET扫描。

通常需要手术切除部分淋巴结的染色切片作出诊断。

其他方法包括细胞遗传学和荧光原位杂交（FISH）。聚合酶链反应（PCR）和 CER3 clonotypic primers，但使用较少。

免疫表型由 CD5+（约 80% 的病例）、CD10-/+ 组成，通常为 CD5+ 和CD10-、CD20+、CD23-/+（罕见病例为阳性）。通常表达 cyclin D1。

通过检测 SOX11 标记物可以诊断细胞 cyclin D1 阴性套细胞淋巴瘤。套细胞淋巴瘤检查与许多惰性淋巴瘤和某些侵袭性淋巴瘤检查相似。

由于套细胞淋巴瘤可能表现为淋巴瘤性结肠息肉病，结肠受累很常见，因此结肠镜检查视为常规评估的一部分。选定病例，上内镜检查和颈部 CT 扫描可能有帮助。

患有急变的患者，进行腰椎穿刺以评估脊髓液是否受累。

西式治疗

目前尚无公认的治疗标准，专家们也没有就如何以最佳方式治疗套细胞淋巴瘤达成共识。

许多方案可行，且通常有很好响应率，然而，患者几乎总是在化疗后病情进展。每次复发通常更难治疗，且复发通常更快。

可用治疗复发的方案，新方法正在试验中。由于上述因素，许多套细胞淋巴瘤患者参加临床试验，以获得最新治疗方案。

一般使用的治疗方法有 4 类：化疗、免疫治疗、放射免疫治疗和生物制剂。治疗阶段通常为：一线、诊断后、巩固、一线响应后（延长缓解期）和复发。通常经历多次复发。

化 疗

化疗广泛用作一线治疗。由于副作用，复发时通常不重复。有时在首次复发时使用交替化疗。

    一线治疗  CHOP 和利妥昔单抗是最常用的化疗，通常作为门诊静脉输注。副作用更大（主要是血液学）的更强化疗是超分割 CVAD (Hyper CVAD)，通常在医院使用利妥昔单抗，用于更健康的患者（其中一些患者超过65岁）。Hyper CVAD正变得越来越流行，显示有希望的结果，尤其是利妥昔单抗。可用于一些老年（65 岁以上）患者，但似乎只有在基线 β-2-MG 血液检测正常才有用。显示出比 CHOP 方案更好完全缓解（CR）和无进展生存率（PFS）。不太密集的选择是苯达莫司汀和利妥昔单抗。

    二线治疗  包括氟达拉滨、环磷酰胺和/或米托蒽醌，通常与利妥昔单抗联合使用。克拉屈滨和 clofarabine 是另外两种治疗套细胞淋巴瘤的药物。一种使用旧药物的相对较新的治疗方案是 PEP-C，该方案包括口服相对较小的每日剂量强的松、加依托泊苷、丙卡巴肼和环磷酰胺，已证明对复发患者有效。根据约翰·伦纳德（John Leonard）的说法，PEP-C 可能具有抗血管生成特性，他和他的同事正在通过一项正在进行的药物试验进行测试。

另一种方法是使用非常高剂量的化疗，有时与全身照射相结合，试图摧毁该疾病的所有病变。这样做的缺点是患者整个免疫系统也遭到破坏，需要通过移植新的免疫系统（造血干细胞移植）拯救，使用自体干细胞移植或来自匹配供体移植（异基因干细胞移植）。北欧淋巴瘤组织主席 Christian Geisler 在 2007 年 12 月美国血液学学会会议上的一次报告称，根据试验结果，套细胞淋巴瘤可通过非常密集的化学免疫治疗和干细胞移植治愈，在首次出现疾病时进行治疗。

欧洲套细胞淋巴瘤网络的一项大型试验似乎证实这些结果，该试验表明，含有单克隆抗体和高剂量阿糖胞苷（阿糖胞苷）的诱导方案以及随后干细胞移植应成为约 65 岁以下套细胞淋巴瘤患者护理的新标准。

2013年4月发布的一项研究表明，先前未经治疗的惰性淋巴瘤患者，苯达莫司汀加利妥昔单抗可视为 R-CHOP 首选一线治疗方法，因为无进展生存率增加，毒性作用减少。

免疫治疗

以免疫为基础的治疗主要是使用利妥昔单抗。利妥昔单抗作为单一药物具有良好的抗套细胞淋巴瘤活性，通常与化疗联合使用，从而延长响应持续时间。

与放射性分子结合的单克隆抗体出现新的变化，称为放射免疫疗法（RIT）。其中包括 Zevalin 和 Bexxar。利妥昔单抗还与沙利度胺联合应用于少数患者，并取得一定效果。

与这些基于抗体的“被动”免疫疗法相比，“主动”免疫疗法的领域试图激活患者的免疫系统，以特异性清除自身的肿瘤细胞。主动免疫治疗的例子包括肿瘤疫苗、过继细胞移植和免疫移植，免疫移植结合疫苗接种和自体干细胞移植。虽然目前主动免疫疗法没有成为标准治疗，但许多临床试验仍在进行中。

靶向治疗

两种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 Bruton tyrosine kinase inhibitors（BTKi）， 1 种是 2013 年 11 月批准的伊布替尼，另一种是 2017 年 10 月批准的 Calquence，美国用于治疗套细胞淋巴瘤。

其他靶向药物包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米，mTOR 抑制剂，如 temsirolimus 和 P110δ 抑制剂 GS-1101。

2019 年 11 月，美国批准 Brukinsa 用于治疗至少接受过 1 次治疗的成人套细胞淋巴瘤。

基因治疗

嵌合抗原受体 T 细胞 Brexucabtagene autoleucel（Tecartus）于 2020 年 7 月美国被批准用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤成人。于 2020 年 12 月欧盟批准用于医疗用途。

每剂 Brexucabtagene autoleucel 是定制的治疗方法，使用受者自身免疫系统帮助对抗淋巴瘤。收集受者 T 细胞并进行基因改造，包括新基因，该基因有助于靶向和杀死淋巴瘤细胞。这些经过修饰的 T 细胞随后注入受体体内。

中医辩证治疗

1. 寒痰凝滞证

    表现为寒痰凝滞，气血运行不畅，常见症状可能包括淋巴结肿大、局部冷痛等。

    治法：温化寒凝，化痰解毒。

2. 气郁痰结证

    症状：由于情志不畅，肝气郁结，气机不畅，气滞血瘀，积而成块，或由脾虚生痰，痰阻经络，血行不畅，停而成瘀，痰瘀互结，则生恶核。常见症状包括肿块大小不一，随情绪变化而增减，胸胁胀满等。

    治法：疏肝解郁，化痰散结。

3. 肝肾阴虚证

    症状：表现为肝肾阴虚，气血不足，常见症状可能包括面色苍白、头晕目眩、神疲乏力、腰膝酸软等。

    治法：滋补肝肾，补养气血。

4. 血热瘀毒证

    症状：表现为血热瘀毒，气血运行不畅，常见症状可能包括发热、口苦咽干、局部红肿热痛等。

    治法：凉血化瘀，清热解毒。

5. 气血两虚证

    症状：患者除有肿块外，还会出现面色苍白、头晕目眩、神疲乏力等症状。

    治法：益气养血。

6. 痰瘀互结证

    症状：表现为痰瘀互结，经络阻滞，常见症状包括淋巴结肿大、质地坚硬、疼痛固定等。

    治法：活血化瘀、化痰散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

最近，套细胞淋巴瘤的临床进展见证标准治疗转变。一线利妥昔单抗联合治疗、年轻患者的大剂量阿糖胞苷诱导，以及最近复发病例布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂都在临床试验中证明生存优势。过去 15 年，这些治疗逐渐融入临床实践。套细胞淋巴瘤 5 年生存率通常为 50%-70%。Ki-67 是细胞成熟速度的指标，表达范围为 10%-90%。百分比越低，成熟的速度越慢，疾病越不容易发作。