脾边缘区淋巴瘤

赵砚峰 2023/3/9 写于滁州

概述

边缘区淋巴瘤 (MZL) 源自边缘区 B 细胞恶性转化。边缘区 B 细胞是先天淋巴样细胞，通常通过对抗原 (例如由传染原和受损组织呈递抗原) 快速启动 IgM 抗体免疫反应发挥作用。是 B 细胞系淋巴细胞，在次级淋巴滤泡中起源和成熟，然后移动到粘膜相关淋巴组织、脾或淋巴结边缘区。粘膜相关淋巴组织是身体各部粘膜下的小浓度淋巴组织弥散系统，例如胃肠道、口腔、鼻腔、咽、甲状腺、乳腺、肺、唾液腺、眼、皮肤和脾。

2016 年，WHO 将边缘区淋巴瘤分为 3 种类型。多数结外边缘区淋巴瘤发生于黏膜相关淋巴组织，通常称为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。脾边缘区淋巴瘤是最初局限于脾、骨髓和血液的边缘区淋巴瘤。淋巴结边缘区淋巴瘤是最初局限于淋巴结、骨髓和血液的边缘区淋巴瘤。虽然所有这些边缘区淋巴瘤都涉及恶性 B 细胞，但它们不仅在所涉及的组织有所不同，而且在病理生理、临床表现、预后和治疗方面也不同。

边缘区淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的 5-17%，其中结外、脾和淋巴结形式占所有边缘区淋巴瘤的 50-70%、20% 和 10%。3 种边缘区淋巴瘤亚型更常发生于老年人 (65-68 岁)。

脾边缘区淋巴瘤 (SMZL) 是低度恶性淋巴瘤，恶性 B 细胞积聚在脾、骨髓以及较少见的循环。虽然通常是惰性，但约 5-10% 的病例会转变为更具侵袭性的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。已观察到本病在慢性感染丙型肝炎病毒或患有慢性自身免疫性疾病者发生率增加。

症状和体征

就诊患者（中位年龄 65 岁；范围 30-90 岁）通常表现脾肿大（75% 的病例）。除脾门周围淋巴结外，通常没有其他淋巴结肿大。多数患者没有发热、盗汗、体重减轻或疲劳等全身症状。

血液检查显示 25% 的病例红细胞、血小板和/或白细胞水平低；<33% 的病例出现异常循环 IgM 骨髓瘤蛋白；约 20% 的病例有自身免疫异常证据，例如循环自身抗体（即针对患者自身抗原的抗体）、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素和/或抗凝抗体。

患者通常还表现循环血液淋巴细胞水平升高，某些情况下可识别为恶性 B 细胞；这些恶性细胞可能具有类似于毛细胞白血病患者循环中发现的恶性 B 细胞的毛发状突起。患者还可能出现获得性血管性血友病、因 C1-酯酶抑制剂缺乏引起的血管性水肿或丙型肝炎病毒感染（例如临床肝炎、循环丙型肝炎病毒）的体征和症状。丙型肝炎病毒感染与本病的关联因地而异，某些地区可高达 10%。最后，仔细检查患者骨髓几乎总能发现袋状或更广泛的恶性 B 细胞积聚。

病理生理学

脾边缘区淋巴瘤的恶性细胞初步鉴定为具有抗原经历的 B 细胞。至少在某些情况下，该病似乎是由前体 B 细胞慢性抗原刺激引起。据认为，B 细胞受体与未知抗原结合，包括参与引用的自身免疫异常抗原，刺激 B 细胞增殖、长期存活，从而逐步获得基因组异常，最终导致 B 细胞变成恶性。认为导致这种恶性转化的基因组异常包括：

• 染色体异常，例如：

1. 30-40% 的病例 7 号染色体长臂（即“q”）缺失（这种缺失在其他淋巴瘤中很少见，因此用作脾边缘区淋巴瘤的标志物） ;

2. 3-17% 的病例中 17 号染色体短臂（即“p”）的一个区缺失，导致两个 p53 基因中的一个松散，这些基因编码肿瘤抑制基因，作用是调节细胞存活；

3. 10-20% 的病例，3 号染色体的 q 臂增加。

• 基因突变，例如：

1. KLF2（21% 的病例），转录因子，间接调节细胞存活、增殖和细胞刺激细胞因子产生的 NF-κB 信号通路；

2. NOTCH2（20% 的病例），膜蛋白，可调节边缘区 B 细胞从前体细胞发育并具有肿瘤抑制活性，从而促进细胞存活；

3. TP53（14% 的病例），间接调节细胞增殖和程序性细胞死亡从而促进细胞存活的转录因子；

4. IGLL5 (14% 的病例)，功能不明；

5. TNFAIP3（13% 的病例），间接抑制 NF-κB 活化和程序性细胞死亡；

6. <10% 的情况下，至少有 16 个其他基因。

总体而言，NOTCH、NF-κB 和 KLF2 信号通路突变在脾边缘区淋巴瘤的发病机制中显得尤为重要。

诊断

脾边缘区淋巴瘤诊断的最明确证据是通过检查脾切除获得的脾标本。脾的特征是白髓中出现淋巴浸润，较小和更大程度，红髓有淋巴浸润。这些浸润由小淋巴细胞、边缘区 B 细胞、中心母细胞样 B 细胞、单核细胞样 B 细胞和浆细胞组成。红髓可发现上皮样组织细胞。脾门淋巴结可显示小淋巴细胞结节浸润。

对患者骨髓仔细和彻底检查通常显示器官小梁之间及窦内淋巴细胞聚集。肿瘤性 B 细胞也可能在患者血液中循环。所有这些组织中的肿瘤细胞与结外和结节边缘区淋巴瘤中的肿瘤细胞相似。

恶性细胞表达 CD20、CD27 和 BCL2，

不表达 CD10、CD23、CD5、CD43、CD38、BCL6、细胞周期蛋白 D1 或膜联蛋白 A1。

这些细胞也可能在 30-40% 的病例中表达 del7q 缺失（即 7 号染色体 q 臂缺失），较低比例的病例表达病理生理学部分中列出的突变基因。

虽然 SMZL 的诊断最初是基于对脾组织检查，目前多数情况下的诊断是根据临床表现以及患者骨髓和/或血液检查检测肿瘤性 B 细胞，这些 B 细胞表达某些蛋白质和/或上述基因组异常；然而，根据骨髓和血液检查结果难以诊断的病例需要检查脾以获得脾边缘区淋巴瘤的明确诊断。

西式治疗

本病罕见，目前还没有系统和对照治疗研究。对此建议包括以下内容。

观察等待，即每 3 至 6 个月进行一次随访检查以检测疾病进展，暂停特定治疗。本方案推荐用于约 33% 的无症状、非进展或缓慢进展的脾边缘区淋巴瘤患者。这些患者可能不需要很长时间治疗干预。

疾病进展迅速患者的初始治疗是脾切除。这些患者中约有 90% 的症状有所减轻，红细胞、血小板和白细胞计数偏低；中位无进展生存率、5 年总生存率和 10 年总生存率分别为 8.2 年、84% 和 67%。然而，这些患者血液中的肿瘤性 B 细胞水平没有改变，脾切除后会出现严重并发症（例如血栓形成、感染），且总体存活率改变也没有比其他治疗策略好。因此，脾边缘区淋巴瘤脾切除术仅限于轻度至中度骨髓受累且无肿块淋巴结肿大患者出现明显症状性脾肿大的病例。

有症状或快速进展的脾边缘区淋巴瘤患者的治疗建议依赖于药物。利妥昔单抗是针对 B 细胞 CD20 蛋白的单克隆抗体，对本病有显著活性。短期治疗（例如4 周）可实现 90-100% 的总体响应率，完全缓解率为>50%，7 年无进展生存率为 69%。利妥昔单抗的长期维持治疗似乎可以改善这些结果。

利妥昔单抗治疗后复发的患者通常对第 2 个疗程的药物有响应。在利妥昔单抗可用之前，单药化疗（例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、pentostatin、2CDA 或苯达莫司汀）和多药方案（即环磷酰胺、长春新碱和泼尼松的 CVP 方案，或 CVP 加多柔比星的 CHOP 方案）用于治疗。然而，目前的研究表明，这些化疗药物在反应率以及这些反应的质量和持续时间方面并不优于单药利妥昔单抗治疗。

一项 II 期临床试验发现，利妥昔单抗加苯达莫司汀联合治疗的总体缓解率和完全缓解率分别达到 91% 和 73%，缓解率持续>3 年，无进展生存率，和总生存率分别为 93%、90% 和 96%。该试验的结果虽然需要确认，但强烈建议使用这种两药方案代替单独使用利妥昔单抗、引用的化疗方案，或利妥昔单抗加引用的化疗方案用于有症状/进行性患者。

专家建议，同时感染丙型肝炎病毒的患者应使用消除病毒的药物作为一线治疗方案。在开发直接作用的抗病毒药物之前，一些研究报告称，对这些患者进行 IFN-α 治疗不仅可以改善病毒感染，还可以缓解（约 65% 的病例）淋巴瘤。

几种较新的、直接作用的抗病毒剂，例如 grazoprevir Grazoprevir、 daclatasvir、索磷布韦片在治疗丙型肝炎病毒感染方面更有效，且在少数患者中更有效地缓解淋巴瘤。

中医辩证治疗

1. 痰热蕴结证

表现：颈部、腋下或腹股沟淋巴结肿大，伴发热、口干口渴、咽喉肿痛、舌红苔黄腻、脉滑数。

病机：外感邪热或内生痰火，蕴结于经络，痰火互结成核。

治法：清热化痰、软坚散结。

2. 气郁痰结证

表现：淋巴结肿大随情绪波动增减，伴胸胁胀满、低热盗汗、舌淡红苔白腻、脉弦滑。

病机：肝郁气滞，痰浊内生，气痰互结于经络。

治法：疏肝解郁、化痰散结。

3. 脾虚痰湿证

表现：颈部、腹腔淋巴结肿大，伴全身乏力、食欲减退、面色萎黄、大便稀溏、舌淡胖苔白腻、脉濡缓。

病机：脾胃虚弱，运化失司，水湿内停聚而成痰。

治法：健脾益气、化湿祛痰。

4. 气血两虚证

表现：淋巴结肿大伴面色苍白、头晕目眩、神疲乏力、心悸失眠、舌淡苔薄白、脉细弱。

病机：久病耗伤气血，正气亏虚，痰瘀互结。

治法：益气养血、软坚散结。

5. 肝肾阴虚证

表现：淋巴结肿大伴腰膝酸软、五心烦热、盗汗遗精、舌红少苔、脉细数。

病机：肝肾阴虚，虚火内生，痰浊凝滞。

治法：滋肾阴、清肝热、软坚散结。

中医辨证论治

辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

“八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预后