滤泡性淋巴瘤

赵砚峰 2023/3/9 写于滁州

概述

滤泡性淋巴瘤（FL）起源于中心细胞和中心母细胞，是特定类型的 B 细胞不受控制分裂。这些细胞通常占据淋巴组织（如淋巴结）生发中心滤泡。肿瘤细胞在侵入的组织形成滤泡或滤泡样结构。这些结构通常是这种肿瘤的主要组织学特征。

滤泡性淋巴瘤是极复杂的疾病，表现范围广泛，尚未完全系统化。通常先于良性癌前病变，表现为异常中心细胞和/或中心母细胞聚集在淋巴组织。然后，进入血液中循环，形成滤泡性淋巴瘤型原位淋巴瘤（即原位滤泡性淋巴瘤 In situ follicular lymphoma ISFL）的无症状状态。这些病例中有小部分进展为滤泡性淋巴瘤，最常见的是颈部、腋窝和/或腹股沟淋巴结肿大。不太常见的是胃肠道肿瘤，儿童累及头颈部淋巴组织（如扁桃体），或睾丸等非淋巴组织，形成 1 个或多个肿块。

滤泡性淋巴瘤通常病程缓慢，多年基本不变。然而，每年 2-3% 的病例进展为高度侵袭性形式，通常为 IIIB 期滤泡性淋巴瘤，或进展为侵袭性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或其他类型的侵袭性 B 细胞肿瘤。这些转化型滤泡淋巴瘤（t-FL）既往不可治愈。然而，最新应用利妥昔单抗的联合治疗可增加总生存时间。这些较新的治疗方案也可延迟滤泡性淋巴瘤向恶性转化。了解滤泡性淋巴瘤的进展可能进一步改善治疗。

病理生理学

从原位到滤泡性淋巴瘤，再到滤泡性淋巴瘤转化的系列进展，从 B 细胞前体发生越来越多的基因组改变和累积。多重基因组改变之间的相互作用似乎是这一系列进展的基础。

原位滤泡性淋巴瘤

原位滤泡性淋巴瘤是在淋巴组织生发中心聚集单克隆 B 细胞（即单个祖细胞的后代细胞）。这些细胞通常具有病理基因组异常，即 14 号染色体长臂 q 的 32 位和 18 号染色体 q 臂 21 位易位。该易位将 18 号染色体 q21.33 位置的 B 细胞淋巴瘤 2（BCL2）基因与 14 号染色体 q21 位的免疫球蛋白重链位点 (IGH@) 并列。因此，BCL2 过度表达 BCL2 凋亡调节因子 (即BCL2)。Bcl2 的功能是抑制程序性细胞死亡，从而延长细胞存活。在原位滤泡性淋巴瘤的 B 细胞中 Bcl2 过度表达认为是病理累积和随后恶性进展的关键因素。少量（例如100 分之一，在 50-67% 的其他健康个体中发现有 50-67% 的循环有核血细胞携带这种 t(14:18)(q32:q21) 易位。这一发现的流行率随年龄和吸烟年限增加而增加。由于大多数血细胞中存在这种易位的个体不产生原位滤泡性淋巴瘤，因此 t(14:18)(q32:q21) 易位在延长细胞存活的同时，必须只是原位滤泡性淋巴瘤发展的 2 个步骤。这种易位发生在未成熟骨髓 B 细胞（即前B细胞）的早期发育过程中，之后这些细胞自由循环，在罕见情况下，在淋巴滤泡的生发中心积累并成熟为中心细胞和/或中心母细胞，形成原位滤泡性淋巴瘤。有利于这种定位和进一步积累的机制尚不清楚。

原位滤泡性淋巴瘤患者至少在诊断后前 10 年内以 2-3%/年的速度进展为滤泡性淋巴瘤。这一进展可能涉及获得原位滤泡性淋巴瘤 B 细胞中除 t(14:18)(q32:q21)易位外的基因组畸变。可疑突变包括 EZH2、CREBBP、TNFSF14、KMT2D 基因。

滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤中发现的基因组改变包括：

1. t(14:18)(q32:q21.3) 易位（85-90% 的病例）；

2. 1p36 缺失（即 1 号染色体第 36 位 q 臂缺失，[60-70% 的病例]）导致TNFAIP3（编码肿瘤坏死因子、抑制 NF-κB 激活的 α 诱导蛋白 3，阻止细胞凋亡导致的细胞死亡，并通过泛素连接酶活性调节淋巴细胞免疫反应；

3. PRDM1 突变（编码促进 B 细胞成熟和增殖的 PR 结构域锌指蛋白）

4. 在原位滤泡性淋巴瘤中发现的相同突变包括 KMT2D（85-90% 的病例）、CREEBP（40-65% 的病例）、BCL2（40-65% 的病例）和EZH2（20-30% 的病例）以及其他突变，如组蛋白修饰基因 HIST1H1E（20-30% 的病例）、调节细胞生长、存活、死亡和增殖的 RRAGC 基因（约17% 的病例），且 ≤15% 的病例有其他几种基因，包括 MEF2B、STAT6、EP300、ARID1A、SLC22A2、CARD11、FOXO1、GNA12、B2M（即 β-2 微球蛋白基因）和SGK1。除 t(14:18)(q32:q21.3) 易位和 EZH2 突变分别导致产物表达和功能增加外，基因改变通常导致所引用基因产物的产生或功能丧失。然而，这些基因组异常在促进原位滤泡性淋巴瘤向滤泡性淋巴瘤进展中的确切作用尚不清楚。

滤泡性淋巴瘤转化

滤泡性淋巴瘤向更具侵袭性状态或其他类型的侵袭性淋巴瘤转化与：

1. CREEBP、KMT2D、STAT6、CARD11（编码鸟苷酸激酶，与 BCL10 相互作用并激活 NF-κB 以调节细胞存活）中的主要基因激活突变有关；

2. 不同基因表达的变化；

3. 各种细胞激活细胞因子和 CD79B（编码 B 细胞受体的 Igβ 蛋白成分）过度产生；

4. TNFAIP3、CD58（编码细胞粘附分子、淋巴细胞功能相关抗原3，参与激活 T 细胞）的基因失活突变，CDKN2A（编码 p16INK4a 和 p14arf 肿瘤抑制蛋白）或 CDKN2B（编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2B 多重肿瘤抑制蛋白2）（CDKN2 基因失活导致基因组不稳定，即其他基因突变频率增加），以及 TNFRSF4（编码 1 种肿瘤坏死因子受体）；

5. c-MYC（编码 c-MYC 原癌基因转录因子，调节多种基因表达，其中许多基因促进细胞增殖]）的基因激活或失活突变，或导致 c-MYC 表达不足或过度的其他原因。

症状和体征

原位滤泡性淋巴瘤

原位滤泡性淋巴瘤通常先于滤泡性淋巴瘤，但不常见进展为滤泡性淋巴瘤。原位滤泡性淋巴瘤无症状，通常在因其他原因活检的组织中发现，患者在随访检查中发现患有滤泡性淋巴瘤。同样，含有 t(14:18)q32:q21) 易位的循环淋巴细胞 >1/10000 的个体增加发生滤泡性淋巴瘤的风险，但在随访检查中诊断为滤泡性淋巴瘤的风险仍然很小。

滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤通常表现为颈部、腋窝、腹股沟、股管、或其他部位淋巴结无症状肿大（中位年龄 65 岁），无已知原位滤泡性淋巴瘤病史或循环 t(14:18)q32:q21 吞噬淋巴细胞数量异常。淋巴结增大可能已经出现数月到数年，在此期间大小有变化。

不太常见的是，滤泡性淋巴瘤表现为皮肤、甲状腺、唾液腺、乳腺、睾丸、脾、肝、和/或肺淋巴结外肿块。

无论表现类型如何，滤泡性淋巴瘤通常（80% 的病例）在诊断时处于晚期，表现为骨髓受累（50%-70%）、身体不同部位多淋巴结和/或其他组织受累。少数（<33%）患者出现 B 症状，即反复不明原因发热、反复盗汗和/或体重减轻。≥10% 的患者在 6 个月内死亡。一般来说，该病病程缓慢且延长，平均预期寿命为 15-20 年：很大比例的患者死于滤泡性淋巴瘤以外的其他原因。

滤泡性淋巴瘤转化

滤泡性淋巴瘤至少在诊断后的前 10 年以每年 2-3% 的速度进展为更具侵袭性的形式，主要是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（约 93% 的病例）或 Burkitt 样淋巴瘤（约 7% 的病例），或罕见病例表现出类似前体 B 细胞淋巴母细胞白血病、浆细胞性淋巴瘤的组织学，B 细胞淋巴瘤的高级别亚型、B 细胞型霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤、或组织细胞肉瘤。

转化型滤泡性淋巴瘤几乎总是在滤泡性淋巴瘤随访患者诊断出。这些滤泡性淋巴瘤患者表现为：淋巴结快速生长；于结外部位形成病变，如中枢神经系统、肝或骨骼；B 症状发作（即发热、盗汗、体重减轻）；发生高钙血症；和/或血清乳酸脱氢酶水平突然升高。

转化型滤泡性淋巴瘤患者无滤泡性淋巴瘤病史。这些患者通常患有晚期、大体积病变，可能伴有淋巴结外病变和 B 症状。

通常，所有形式的转化型滤泡性淋巴瘤都具有侵袭性，治疗患者的总体中位生存期为 4.5 年的快速进展性疾病。

原发性胃肠道滤泡性淋巴瘤

原发性胃肠道滤泡性淋巴瘤可能表现为常见类型滤泡性淋巴瘤的典型症状和体征，可看到颈部、腋窝、腹股沟、股管和/或其他区域的淋巴结肿大、和/或胃肠道疾病的症状和体征，这些症状和体征可能包括腹痛、肠梗阻、持续恶心呕吐、便血或黑便。

原发性胃肠道滤泡性淋巴瘤通常与普通滤泡性淋巴瘤治疗相同：根据疾病的严重程度及症状，需谨慎等待、手术、化疗、放疗，免疫治疗加放疗，或这些方式的组合。

诊断

滤泡性淋巴瘤的诊断取决于检查相关组织学、免疫学和染色体异常。通常可见由异常滤泡填充的肿大淋巴结。组织学检查时，这些滤泡包含中心细胞或中心母细胞混合成分，周围环绕非恶性细胞，主要是 T 细胞。中心细胞的数量通常超过中心母细胞，是小到中等大小的 B 细胞淋巴细胞，特征是细胞核分裂；中心成纤维细胞是较大的 B 淋巴细胞，没有分裂细胞核。罕见的滤泡性淋巴瘤病例可显示病变包含以 B 细胞为主的组织浸润，具有前体细胞、单核细胞。

免疫表型

免疫组化分析显示，这些细胞通常表达 B 细胞表面标记物，包括 CD10（60%的病例）、CD20、CD19、CD22 和 CD79，不表达 CD5、CD11c 或 CD23 细胞表面蛋白。

遗传学

基因组分析显示，这些细胞含有 t(14:18)(q32:q21.3) 易位（85-90% 的病例）、1p36 缺失（60-70% 的病例）。

分级

根据这些蛋白标记物或基因组异常尚不能诊断滤泡性淋巴瘤，例如在 30% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和少量反应性良性淋巴结中发现 t(14:18)(q32:q21.3) 易位。需通过组织学、免疫学和基因组异常联合才能确定诊断。

根据 WHO 标准，显微镜下确定的形态组织学可用于诊断，并分为以下 3 级，其中 3 级有A和B亚型：

1 级：滤泡有 <5 个中心母细胞/每高倍视野 (hpf)。

2 级：滤泡有 6-15 个中心母细胞/每高倍视野 (hpf)。

3 级：滤泡有 >15 个中心母细胞/每高倍视野 (hpf)。

3A 级：滤泡主要含有 3 级中心母细胞。

3B 级：滤泡几乎全部由 3 级中心母细胞组成。

1 级和 2 级视为低等级滤泡性淋巴瘤；3A 级通常也视为低等级，有些研究视为高等级；转化型滤泡淋巴瘤 3B 级是极具攻击性滤泡性淋巴瘤。

鉴别诊断

滤泡性淋巴瘤可与边缘区 B 细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的小淋巴细胞淋巴瘤相混淆。

边缘区 B 细胞淋巴瘤中的恶性细胞可形成滤泡结构，但通常在边缘区而不是淋巴组织生发中心增殖。这些恶性细胞通常表现为单核细胞或浆细胞。

套细胞淋巴瘤表现为单调、中等大小的淋巴细胞、单核细胞和萎缩的生发中心；与滤泡性淋巴瘤不同，套细胞淋巴瘤的恶性淋巴细胞 Cyclin D1 免疫组化染色呈阳性。

小淋巴细胞性淋巴瘤由结节状结构组成，周围有小到中等大小的恶性细胞，包括未成熟淋巴细胞和免疫母细胞。与滤泡性淋巴瘤不同，该病的恶性细胞 CD5 和 CD23 染色呈阳性。

西式治疗

滤泡性淋巴瘤通常生长缓慢，接受治疗患者的总体平均预期寿命为 10-15 年，许多病例的病变大小有增无减，罕见自发缓解病例。

原位滤泡性淋巴瘤

原位滤泡性淋巴瘤是良性疾病，可定期评估以发现进展为滤泡性淋巴瘤的少数病例，一般不需针对性治疗。

局限性滤泡性淋巴瘤

10-20% 的病例，滤泡性淋巴瘤仅限于单区域，不累及骨髓，因此视为局限性早期滤泡性淋巴瘤。

这些病例分为安娜堡 I 期（即仅限于单个限制区域）或 II 期（仅限于横隔同侧两个部位的病变），放射治疗 10 年总生存率为 60-80%，中位总生存时间为 19 年。这些病例许多复发似乎是由于放射治疗时未检测到的放射野以外的病变所致。强烈建议使用 PET/CT 成像，以确保滤泡性淋巴瘤定位。在任何情况下，放射治疗所取得的优异结果都有力支持在局部疾病中的应用。

局限性早期病例单独使用免疫治疗剂（如利妥昔单抗）或与化疗方案（如 CVP 即环磷酰胺、长春新碱、强的松）联合使用可能是这些早期患者的适当选择。后种方法推荐用于局限性疾病病例，其中疾病超出单一区域：56% 以这种方式治疗的患者在 10 年时无进展生存，采用其他方案治疗的患者无进展生存率为 41%。尽管如此，两组的总生存率没有差异。

无症状滤泡性淋巴瘤

无症状但非局限性低级别滤泡性淋巴瘤、胃肠道滤泡性淋巴瘤、和儿童型滤泡性淋巴瘤仔细随访，无需治疗干预。即使是高级别、侵袭性、复发性或转化性滤泡性淋巴瘤也可观察。

无症状患者开始治疗的指征包括以下一项或多项：

• 出现 B 症状

• 病变增大（即至少 6 个月内体积增大 50%）。

• 肿瘤直径 ≥7cm；

• 病变 ≥3 个不同区域中的 3 个淋巴结区，每个淋巴结区 ≥ 3 cm；

• 器官压迫；

• 出现腹水或胸腔积液；

• 因疾病导致不良表现状态；

• 血清乳酸脱氢酶或 β-2 微球蛋白水平升高；

• 局部骨病变；

• 肾受累；

• 循环血小板或各种白细胞水平降低；

• 出现明显瘙痒（即瘙痒感）或其他症状。

有症状滤泡性淋巴瘤

有症状滤泡淋巴瘤需要通过减少肿瘤细胞负荷缓解症状。为此已经使用各种化疗方案，包括烷化剂抗肿瘤药物、核苷类似物和/或蒽环类药物组合。两种常用的化疗方案是 CVP (即环磷酰胺、长春新碱、强的松) 和 CHOP（即 CVP 加多柔比星）。

用于治疗滤泡性淋巴瘤的较新药物包括单克隆抗体，如利妥昔单抗、奥妥珠单抗、galiximab、inotuzumab-ozogamicin 或 epratuzumab，以及免疫调节剂，如来那度胺和干扰素。后一种药物已联合或单独用于治疗有症状滤泡性淋巴瘤。多数此类方案将利妥昔单抗（结合并杀死 B 细胞 CD20 细胞表面蛋白的单克隆抗体）与 CVP 或 CHOP 方案（称为R-CVP 和 R-CHOP 方案）结合使用。

R-CHOP 方案似乎优于 R-CVP 方案，例如，一项研究发现两种方案的 8 年无进展生存率分别为 57% 和 46%。最近，滤泡性淋巴瘤患者接受其他方案的治疗，包括：

1. 利妥昔单抗联合烷化剂苯达莫司汀；

2. 利妥昔单抗联合氟达拉滨和Ⅱ型拓扑异构酶抑制剂米托蒽醌；

3. 利妥昔单抗与另一种免疫治疗剂（如 galiximab、epratuzumab（分别针对包括 B 细胞在内的免疫细胞 CD80 或 CD22 细胞表面蛋白的单克隆抗体）或免疫调节药物组合来那度胺。

虽然现在判断后一种方案的长期结果还为时过早，但当根据不良治疗反应（约 10-20% 不良反应）分析时，这些方案显示类似结果。苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗低级别（即 1 级、2 级，可能还有 3A 级）滤泡性淋巴瘤可能优于 R-CHOP 或 R-CVP；对于具有高风险特征（例如，高水平 β-2 巨球蛋白或骨髓受累）的滤泡性淋巴瘤，R-CHOP 可能是首选。来那度胺与利妥昔单抗联合应用在治疗滤泡性淋巴瘤无痛性病例方面显示出良好潜力。

研究表明，成功诱导治疗后使用利妥昔单抗维持治疗可延长无进展生存期；例如，一项研究发现，接受利妥昔单抗维持治疗的患者在治疗 6 年后无进展生存率为 59.2%，不接受此维持治疗的患者无进展生存率为 42.7%；然而，两组 6 年总生存率相似，分别为 87.4% 和 88.7%。

另一项研究发现，在 8 个月维持期内，长期使用利妥昔单抗并没有益处。最后，手术和放疗是额外治疗方法，可用于缓解巨大转化型滤泡性淋巴瘤引起的症状，或治疗无法承受其他类型治疗患者的病变。

转化型滤泡性淋巴瘤

早期使用各种纯化疗方案治疗转化型滤泡性淋巴瘤的研究结果不佳，中位总生存期为 1-2 年。然而，将利妥昔单抗作为诱导和维持治疗（即 R-CVP 和 R-CHOP）的一部分添加到 CVP 和 CHOP 等方案中，大大提高总 5 年生存率，达到 73%。R-CHOP 方案是治疗此类病例的良好选择。

复发性滤泡性淋巴瘤

如果滤泡性淋巴瘤初始治疗后复发的患者无症状，则可在不治疗情况下密切随访。

需要治疗者，如果初始治疗方案至少持续一年缓解，患者可接受初始治疗方案；否则，采用替代方案。

复发性淋巴瘤常用的方案包括 R-CHOP、R-CVP、RFM（即利妥昔单抗、氟达拉滨和米托蒽醌），和 RB（利妥昔单抗加苯达莫司汀）。

早期治疗失败（例如，初始治疗后 1-2 年内）或多次复发的患者也接受自体或异基因干细胞骨髓移植。虽然研究没有定论，但自体干细胞骨髓移植似乎可以延长早期治疗失败患者的生存期，这些患者的健康状况足以承受这种治疗。不适合患者可能从使用奥妥珠单抗加苯达莫司汀的初始治疗中获益，然后再使用奥妥珠单抗维持治疗（如果他们以前没有使用过奥妥珠单抗）。

目前正在对多次治疗失败患者进行的其他主要实验性治疗包括：

1. 磷酸肌醇3-激酶抑制剂，如 copanlisib、duvelisib 和 idelalisib，阻断促进生存、增殖的磷酸肌醇3-激酶信号通路，以及细胞的其他潜在恶性行为；

2. 输注 tisagenlecleucel 嵌合抗原受体 T 细胞（即CAR T细胞从患者分离出来的 T 细胞，经工程处理以在 T 细胞表达 CD19 蛋白受体，从而杀死 T 细胞，然后输回患者）

3. 布鲁恩酪氨酸激酶抑制剂 Bruon's tyrosine kinase inhibitor 伊布替尼，阻止这种酶的 B 细胞成熟；

4. BCL 抑制剂维奈克拉，阻断 Bcl2 促进 B 细胞存活和增殖作用；

5. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 abexinostat 和 tazemetostat 修饰各种基因的表达；

6. 检查点抑制剂纳武利尤单抗、pidilizumab 和帕博利珠单抗，以促进免疫系统抑制癌细胞生长的能力。在对已知或认为对更常规疗法无效的滤泡性淋巴瘤患者的初步研究，这些药物与更常规的药物，特别是利妥昔单抗联合使用时，产生有希望的结果。

中医辩证治疗

1. 痰热蕴结证

症状：颈部或其他部位肿块，伴有发热、口苦咽干等。

治法：清热化痰、软坚散结。

2. 气郁痰结证

症状：肿块大小不一，随情绪变化而增减，胸胁胀满等。

治法：疏肝解郁、化痰散结。

3. 气血两虚证

症状：患者除有肿块外，还会出现面色苍白、头晕目眩、神疲乏力等症状。

治法：益气养血。

4. 脾虚湿盛证

症状：腹胀、大便稀溏、食欲减退等。

治法：健脾益气、理气化湿。

5. 肝肾阴虚证

症状：可能伴有盗汗、五心烦热等。

治法：滋补肝肾。

中医辨证论治

辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

“八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

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