卵 巢 生 殖 细 胞 瘤

赵砚峰 2023/3/30 写于滁州

概 述

卵巢生殖细胞肿瘤（OGCTs）是一种异质性肿瘤，来源于胚胎性腺的原始生殖细胞，约占所有卵巢恶性肿瘤的2.6%。 卵巢生殖细胞肿瘤主要有 4 种类型，即无性细胞瘤、卵黄囊瘤、畸胎瘤和绒毛膜癌。

无性细胞瘤是卵巢的恶性生殖细胞肿瘤，在诊断为性腺发育不全的患者中尤为突出。由于非特异性组织学特征，卵巢生殖细胞肿瘤在早期相对难以检测和诊断。 卵巢生殖细胞肿瘤的常见症状是腹胀、腹胀、腹水和性交困难。 卵巢生殖细胞肿瘤主要是由于卵巢原始生殖细胞中形成恶性癌细胞所致。 卵巢生殖细胞肿瘤的确切发病机制仍然未知，但是已经确定了各种基因突变和环境因素。卵巢生殖细胞肿瘤常见于怀孕期间，当盆腔检查发现附件肿块时，超声扫描显示卵巢中有实性肿块或血清检测显示甲胎蛋白水平升高。它们不太可能发生转移，因此标准的肿瘤管理是手术切除，再加上化疗。全球发生率低于3%。

分 类

卵巢生殖细胞瘤按患病率排序分为无性细胞瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤和绒毛膜癌。

无性细胞瘤

无性细胞瘤与睾丸精原细胞瘤相当，约占所有卵巢生殖细胞瘤的 32-37%。 它们在 46、XY 纯性腺发育不全患者的个体尤为突出。 根据大体检查，无性细胞瘤的特征是具有“实心、分叶状、棕褐色、肉样外观，表面光滑”。显微镜下，细胞结构特点是卵圆形，含有丰富的嗜酸性细胞质和不规则形状细胞核。 均匀定位的细胞通过纤维链分离，通常观察到淋巴细胞浸润。

畸胎瘤

畸胎瘤是最常见的卵巢生殖细胞肿瘤。 畸胎瘤可分为成熟畸胎瘤（良性）和未成熟畸胎瘤（恶性）两种。 未成熟畸胎瘤含有未成熟或胚胎组织，这与成熟畸胎瘤有显着区别，因为它们带有皮样囊肿。 常见于 15 至 19 岁的女性，绝经后的女性很少见。 未成熟畸胎瘤的特征是直径为 14-25 厘米，有包裹性肿块、囊性区域，偶尔会出现出血区域。 未成熟畸胎瘤的阶段取决于检测到的未成熟神经上皮组织的数量。

卵黄囊瘤

卵巢卵黄囊肿瘤，也称为内胚窦瘤，约占所有卵巢生殖细胞瘤的 15.5%。特别是早期，很少在 40 岁之后发现。关键病理特征是光滑的外表面和由于其快速生长而导致的包膜撕裂。一项由 71 例卵巢卵黄囊肿瘤个体组成的研究为肿瘤的增殖提供证据。其中 1 个病例，盆腔检查显示正常活动，直到 4 周后发现 1 个 9 厘米和 12 厘米大小的肿瘤。另 1 病例发现 23 厘米肿瘤，该孕妇定期接受监测且发现正常，直到必须进行卵巢切除术。组织学，这些肿瘤的特征是混合实性和囊性成分。混合实体成分的特点是软灰色至黄色实体成分，伴有明显的出血和坏死。囊肿直径约为 2 厘米，遍布整个组织，导致肿瘤呈现“蜂窝状外观”。

绒毛膜癌

绒毛膜癌罕见，占所有卵巢生殖细胞瘤的 2.1%-3.4%。 大体检查，合体滋养层细胞与出血病灶周围的单核细胞滋养层排列成丛状。 绒癌可分为妊娠绒癌和非妊娠绒癌，免疫组化差异较大。

症状和体征

卵巢生殖细胞瘤在早期相对难以检测和诊断，主要是因为症状通常微妙的和非特异性。 很大而有形者可检测到。 症状包括腹胀、腹水和性交困难。 肿瘤破裂的极少数情况下，可能出现急性腹痛。 恶性肿瘤的关键指标通常是出现玛丽·约瑟夫修女结节 Sister Mary Joseph Nodule。卵巢生殖细胞瘤可进一步导致幼儿卵巢扭转、出血，甚至同性性早熟。

原 因

卵巢生殖细胞瘤的确切原因尚未确定。然而，已经确定可能导致 风险增加的因素，包括子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征和遗传风险因素。更容易发生卵巢生殖细胞瘤的个体通常含有常染色体显性遗传的 BRCA-1/BRCA-2 突变。其他肿瘤并发症，如遗传性非息肉病性结直肠癌，也称为林奇综合征，会增加患卵巢癌的风险。众所周知，怀孕、母乳喂养和口服避孕药可降低卵巢生殖细胞瘤的风险。 病因仍在研究中，然而，遗传改变可能有助于卵巢生殖细胞瘤的发生，例如经典的肿瘤抑制基因和癌基因。除基因改造外，某些环境因素，如内分泌干扰物、影响个体生化的日常生活以及暴露于母体激素也可能导致增殖。最近对大鼠的一项研究表明，跨代表观遗传支持有害环境物质（包括塑料、杀虫剂和二恶英）对本病发病机制的影响。

发病机制

排卵期间，卵泡破裂导致上皮细胞损伤。 为治愈组织并替换损伤，细胞经历分裂。 每次细胞分裂，都有可能发生突变，就会增加肿瘤形成的机会。 卵巢中的生殖细胞开始不受控制地分裂并变成恶性时，就会引起肿瘤，特征是细胞核组织较少且边界不清。 另一潜在的病因是肿瘤抑制基因 TRC8/RNF139 功能障碍，甚至在仔细分子检查后出现核型异常。

卵巢生殖细胞瘤起源于胚胎发育，其中原始生殖细胞 (PGC) 早期阶段分离，并具有改变基因组和转录组的能力。本病可归因于原始生殖细胞的内在机制及其转化特征。

诊 断

初步诊断从盆腔检查、血清肿瘤标志物检测和影像学检查开始。将戴手套的手指插入阴道后，医生可能会感觉到下腹部有可触及的大肿块或肿块。为进一步确定组织学亚型，收集患者的血液样本以分析肿瘤细胞释放的生物标志物的血清水平。人绒毛膜促性腺激素和甲胎蛋白的血浆水平激增是本病的标志。乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶和癌症抗原 125 也可能增加。为可视化肿瘤的位置和形态，通常采用经阴道超声检查。最典型的外观是具有尖锐边界和高血管化的实质样异回声肿块。计算机断层扫描将在身体腹膜区域内产生堆叠图像，以可视化肿瘤的小叶模式。通常对于无性细胞瘤，实性肿块被分隔成小叶并带有增强的隔膜，这可能是明显的出血或坏死。

术前程序

根据 FIGO 分期指南，将进行全面的手术分期，以检查肿瘤通过腹膜区域或淋巴引流扩散的程度。

28% 的 II 期患者会在远离原发癌部位的淋巴结处出现继发性恶性生长，称为淋巴结转移。

淋巴引流主要有以下 3 种途径：

  1. 通过卵巢静脉引流至主动脉旁淋巴结

  2. 阔韧带引流至髂淋巴结

  3. 圆韧带引流至腹股沟淋巴结

单侧盆腔和主动脉旁淋巴结触诊或活检将作为术前步骤进行，以推断肿瘤的预后和淋巴扩散。

腹膜活检和网膜切除术也将用于评估肿瘤内容物溢出或植入腹膜腔的程度。 肿瘤细胞可能从原位脱落进入腹膜腔并植入肝包膜表面或隔膜。 它们可能会堵塞隔膜周围的淋巴管并阻止腹膜液的吸收。 最后，心包淋巴结肿大和腹水可能是由这种坦率的入侵引起的。

分 期

诊断出卵巢生殖细胞瘤后，将进行各种测试以确定肿瘤是否已经扩散到身体其他部位。肿瘤传播分为不同阶段：I 期、II 期、III 期和 IV 期。

  I 期：肿瘤细胞位于卵巢或输卵管，没有广泛扩散到身体其他区域。

  II 期：肿瘤在 1 侧或 双个卵巢或输卵管，并已扩散到盆腔。

  III 期：肿瘤已从盆腔扩散到腹部和腹膜后淋巴结（位于腹部后部）。 亚阶段的特点是肿瘤相对大小。

注意：如果癌细胞已经扩散到肝，也将宣布为 II 期卵巢癌。 IV 期：肿瘤已经扩散到腹部和盆腔以外更远的器官，例如肺部。

西式治疗

手 术

恶性卵巢生殖细胞瘤主要是单侧且对化学敏感，意味着仅位于 1 侧卵巢。 保留生育力的手术主要是标准化，以保持对侧卵巢和输卵管完整，也称为单侧输卵管卵巢切除。 对于可观察到转移的 II 期患者，可以进行细胞减灭术以减小肿瘤体积，例如子宫切除术（切除全部或部分子宫）和双侧输卵管卵巢切除。 辅助化疗完成后的腹腔手术切口，称为二次剖腹手术，最适用于在先前的细胞减灭手术后报告有畸胎瘤成分的患者。

辅助化疗

早期患者的复发率高达 15-25%，辅助化疗需要结合手术切除肿瘤以确保完全挽救。对于全身化疗（口服或静脉内给药），该方案在每个 FIGO 分期中都是标准化的，包括博来霉素、依托泊苷和顺铂，也称为 BEP 方案。应向患者发出 3-4 个周期的 BEP 以确保完全抢救。根据个体化情况，一些对 BEP 治疗无反应的患者将接受补救治疗，包括顺铂、异环磷酰胺和紫杉醇。然而，BEP 治疗后的 幸存者可能会在约 36 岁时过早绝经。或者，一些医院选择基于铂的化疗，因为药物中存在的铂络合物通过在体内形成化学交联干预 DNA 转录。 DNA 链阻止癌细胞繁殖。主要成分是顺铂、卡铂和奥沙利铂。据报道，早期患者完全康复，只有四分之一的晚期患者可能由于耐药性而无法挽救。

晚期患者进行细胞减灭手术后，感染部位仍可能存在看不见的微小癌细胞结节。因此，医生可能会通过卡特管将加热的化疗溶液（~42-43°C）注入腹腔，持续 1.5 小时。根据癌细胞通常在 40°C 时死亡的原理，体细胞不会受到影响，因为它们会在 44°C 时死亡。这种新方法被证明有效，只有 10% 的复发率且没有记录死亡率。称为腹腔内热疗（HIPEC），含有多西他赛和顺铂。鉴于该药物在腹膜内局部播散，对其他活跃繁殖的细胞没有全身副作用，且优于全身化疗。

通常，全身化疗中无法控制的药物分布会导致骨髓抑制，特别是观察到发热性中性粒细胞减少、神经毒性、耳毒性和肾毒性。应对化疗引起的毒性补救治疗是通过注射粒细胞集落刺激因子或骨髓生长因子或口服预防性抗生素。

中医辩证治疗

1. 湿热郁毒证

    症状：腹部肿块，腹胀，口苦咽干不欲饮，大便干燥，小便灼热，或伴有不规则阴道流血，舌质黯红或红紫，苔厚腻或黄腻，脉弦滑或滑数。多见于卵巢癌晚期。

    治疗原则：清热利湿，解毒散结。

2. 气虚血瘀证

    症状：腹部肿块，质坚硬，推之不移，按之不散，小腹疼痛，坠胀不适，面色晦黯，形体消瘦，肌肤甲错，神疲乏力，纳呆，二便不畅，舌质黯紫有瘀斑，脉细涩或弦细。多为中晚期病人。

    治疗原则：理气活血，软坚消积。

3. 痰湿凝结证

    症状：腹部肿块，腹大（腹水）如怀子状，腹胀胃满，身倦无力，纳呆，舌质黯淡，苔白腻，脉滑。多为中晚期伴有腹水。

    治疗原则：健脾利湿，化痰散结。

4. 气阴两虚证

    症状：腹部肿块，伴有神疲乏力、食欲不振、口干咽燥、心悸气短等症状。

    治疗原则：益气养阴，退热除烦。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

卵巢生殖细胞瘤是卵巢癌范围内的罕见肿瘤，占所有卵巢恶性肿瘤的不到 5%。 主要发生在 15-19 岁的女性，30 岁以下的女性中发病率为 75%。 2011年，全球新发病例数为百万分之 5.3。 多数国家，平均发生率低于人口的 3%。 然而，由于人口年龄较小，亚洲报告的病例比例最高，高达 4.3%。 其他地区报告的发病率在大洋洲为 2.5%，在北美为 2.0%，在欧洲为 1.3%。

5 年生存率已达到 90-92%，远高于上皮性卵巢癌。 主要原因是铂类化疗的高效性。