原 发 性 卵 巢 功 能 不 全

赵砚峰 2023/3/31 写于滁州

概 述

原发性卵巢功能不全 (POI)（也称为卵巢早衰、过早绝经）指在 40 岁之前，由于卵泡（产卵区）功能障碍或早期丧失，卵巢生殖和激素功能部分或全部丧失。 POI 可视为导致绝经的连续变化的一部分，些变化在发病年龄、症状程度和偶尔恢复正常卵巢功能方面不同于适龄绝经。 原发性卵巢功能不全影响约 10,000 名 20 岁以下的女性、1,000 名 30 岁以下的女性和 100 名 40 岁以下的女性中的 1 名。诊断的医学三联征是闭经、促性腺激素过多症和雌激素不足。

身体和情绪症状包括潮热、盗汗、皮肤干燥、阴道干燥、月经不调、焦虑、抑郁、精神迷雾、易怒、紧张、性欲下降和自身免疫紊乱。得知诊断后的震惊和痛苦感可能是压倒性。一般治疗是针对症状、骨骼保护和心理健康。尽管 5%-10% 的 POI 女性可能会偶尔排卵并在没有治疗情况下怀孕，但其他人可能会使用辅助生殖技术，包括体外受精和卵子捐赠，或者决定收养或保持无孩子。

原发性卵巢功能不全的原因异质，90% 的病例未知。 10% 可能与遗传、自身免疫性疾病、酶缺乏、感染、环境因素、辐射或手术有关。 2%-5% 的 POI 和 FMR1 前突变（一种遗传异常）的女性有生育脆性 X 综合征的风险，这是遗传性智力障碍的最常见原因。

诊断基于年龄小于 40 岁、闭经和血清促卵泡激素 (FSH) 水平升高。原发性卵巢功能不全患者的典型血清 FSH 水平在绝经后范围内。治疗将根据症状而有所不同。包括激素替代、生育管理和社会心理支持，以及甲状腺和肾上腺功能年度筛查。

症状和体征

原发性卵巢功能不全的体征和症状可以看作是导致更年期的一系列变化的一部分。原发性卵巢功能不全与年龄相适应的绝经在发病年龄、症状程度和偶尔恢复正常卵巢功能方面形成对比。由于一些女性保留部分卵巢功能，因此症状可能不像正常更年期那么严重。在其他情况下，特别是同时患有抑郁症者，生活质量下降等症状可能很严重。

原发性卵巢功能不全是由异常低水平雌激素和高水平的促卵泡激素 (FSH) 定义，表明卵巢不再通过产生雌激素和发育受精卵响应循环的促卵泡激素。卵巢可能会显得比正常小。发病年龄可早至 11 岁。原发性卵巢功能不全可视为导致绝经连续变化的一部分，这些变化在发病年龄、症状程度和偶尔恢复正常卵巢功能方面不同于适龄绝经。相反的问题可能是女孩未开始月经时由于遗传导致原发性闭经。

原 因

原发性卵巢功能不全的原因在 90% 的病例是特发性。一些病例归因于自身免疫性疾病，如自身免疫性卵巢炎、桥本甲状腺炎、艾迪生病、I 型糖尿病、恶性贫血、遗传性疾病（如特纳综合征和脆性 X 综合征）、代谢缺陷和酶缺陷。一项研究表明，原发性卵巢功能不全的发生率与抑制素 α 基因的某些变体之间存在很强的相关性。恶性肿瘤的化疗和放疗有时会导致原发性卵巢功能不全。化疗或放疗的效果可变，小鼠模型结果与人类观察结果一致，环磷酰胺在给药后 72 小时可导致原始卵泡减少 87%。接受过子宫切除术的女性往往更年期提前，且原发性卵巢功能不全风险增加近 2 倍。几乎任何盆腔手术都有可能通过影响卵巢血液供应或引起该区炎症而损害卵巢，从而导致原发性卵巢功能不全。

遗传典型半乳糖血症（半乳糖不耐受）的女性可能会发展为原发性卵巢功能不全。

发病机制

发性卵巢功能不全的发病机制具有高度异质性，可分为 4 大类：胚胎发育早期的卵泡迁移缺陷；原始卵泡的早期减少；增加卵泡死亡；并改变了原始卵泡的成熟或募集。这些导致卵巢的一般卵子供应减少，通常持续到平均年龄为 51 岁的年龄适当的绝经年龄。

特纳综合征等遗传原因具有最初的卵巢发育，但随后卵巢在产前生活中迅速退化，通常导致性腺发育不全并伴有卵巢条纹。与肾上腺自身免疫相关的病例，组织学检查几乎总是证实存在自身免疫性卵巢炎，其中滤泡被淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，主要攻击产生类固醇的细胞并最终导致滤泡耗竭。

在一些女性中，FSH 可能与 FSH 受体位点结合，但没有活性。通过使用炔雌醇 (EE) 或使用 GnRH-a 降低内源性 FSH 水平，受体位点是自由的，并且使用外源性重组 FSH 治疗可激活受体并且可以发生正常的卵泡生长和排卵。 （由于血清抗苗勒管激素 (AMH) 水平与剩余原始卵泡的数量相关，一些研究人员认为上述两种表型可以通过测量血清 AMH 水平来区分。

遗传关联包括遗传疾病、自身免疫性疾病、酶缺陷和抗性卵巢。

FOXL2 中的突变会导致眼睑下垂内眦赘皮内眦综合征 (BPES)。卵巢早衰是该综合征 BPES I 型变体的一部分，但不是 BPES II 型变体的一部分。

DNA 修复缺陷

BRCA1蛋白在通过同源重组修复DNA双链断裂中起重要作用。具有生殖系 BRCA1 突变的女性往往会过早绝经，最终月经出现在年轻时就证明了这一点。 BRCA1 突变与隐匿性 POI 相关。由于 BRCA1 缺陷导致 DNA 双链断裂的修复受损导致小鼠和人类卵巢早衰。

除了 BRCA1，MCM8-MCM9 蛋白复合物在 DNA 双链断裂的重组修复中也起着至关重要的作用。在人类中，MCM8 突变可导致卵巢早衰以及染色体不稳定。 MCM9 以及 MCM8 突变也与卵巢衰竭和染色体不稳定有关。 MCM8-MCM9 复合物可能是减数分裂 I 粗线期期间存在的 DNA 双链断裂的同源重组修复所必需的。在 MCM8 或 MCM9 突变纯合的女性中，未能修复断裂显然会导致卵母细胞死亡和小或无卵巢。

诊 断

诊断基于年龄小于 40 岁、闭经 4 个月或更长时间，以及每隔 1 个月进行 2 次血清促卵泡激素 (FSH) 测量值升高。 垂体前叶分泌高水平的 FSH 和 LH [4]以试图增加由于卵巢功能障碍导致的低雌激素水平。原发性卵巢功能不全患者的典型 FSH 超过 40 mlU/ml（绝经后范围）。

西式治疗

生育能力

5%-10% 的原发性卵巢功能不全女性可能会在未经治疗情况下怀孕。截至 2016 年，还没有发现任何生育治疗可以有效提高原发性卵巢功能不全女性的生育能力，使用体外受精 (IVF) 和收养的供卵是原发性卵巢功能不全女性实现父母身份的手段。一些患有原发性卵巢功能不全的女性选择不生孩子。

研究人员调查在患有原发性卵巢功能不全的女性中使用 dehydroepiandrosterone (DHEA) 激素提高自发妊娠率。 2010 年关于 DHEA 的研究结果表明，DHEA 可能会增加原发性卵巢功能不全女性的自然受孕率、降低自然流产率并提高体外受精成功率。包括 2009 年转诊接受捐赠卵子或代孕的女性。2018 年，原发性卵巢功能不全女性补充 DHEA 后 12 个月的卵巢功能没有显著改善。鉴于睾酮和 DHEA 补充剂的潜在益处和风险尚无定论，有必要对患有 原发性卵巢功能不全的女性和女孩进行长期随机研究。

可以对有卵巢早衰风险的青春期前女孩进行卵巢组织冷冻保存，此种手术与儿童类似手术一样可行和安全。

2013 年，日本的 Kawamura 和他在斯坦福大学的合作者发表治疗 原发性卵巢功能不全患者不孕症的方法，是破碎卵巢，然后用磷脂酰肌醇-3 激酶激活剂体外治疗卵巢碎片，以增强 AKT 通路，然后进行自体移植。他们成功地促进卵泡生长，取回成熟的卵母细胞，并进行体外受精。胚胎移植后，健康的婴儿诞生。 2020 年的一项审查涵盖各种变化，包括增强 AKT 通路的磷脂酰肌醇-3 激酶激活剂、卵巢皮质碎裂、将这两者结合成体外激活 (IVA) 和无药物 IVA。常规 IVA 需要进行两次腹腔镜检查，而无药物 IVA 需要进行一次腹腔镜检查。

激素替代

患有原发性卵巢功能不全的女性可能会出现雌激素缺乏症状，包括对激素的生理替代有反应的血管舒缩性潮红和阴道干燥。多数权威人士建议这种激素替代持续到 50 岁，即正常绝经年龄。推荐的主要激素替代方案包括每天通过皮肤贴片或阴道环施用雌二醇。此种方法通过避免口服雌激素治疗引起的肝首过效应降低肺栓塞和深静脉血栓形成的风险。经皮雌二醇贴剂还通过稳定输注而不是在服用每日药丸时通过推注提供替代。

2010 年的《美国避孕使用医学资格标准》中解决对雌激素补充剂的担忧，提供避孕方法安全性指南，包括与血栓形成风险增加相关情况指南，例如产后、血栓形成史、血栓形成突变、系统性红斑狼疮、糖尿病和高血压。瓣膜性心脏病和心肌病的风险也增加。

为避免子宫内膜癌的发展，服用雌二醇替代品的年轻女性还需要定期服用孕激素。多数证据支持在每个日历月的第 1 天到第 12 天每天使用醋酸甲羟孕酮。将导致定期和可预测的月经周期。重要的是，服用此种养生法的女性保持月经日历。如果下一次预期的月经推迟，则进行妊娠试验很重要。如果积极，女性应停止服用激素替代品。约 5%-10% 确诊原发性卵巢功能不全的女性在诊断后未经医疗干预而怀孕。

中医辩证治疗

1. 肾精亏虚证

    症状：月经失调、闭经、不孕等。

    治法：滋肾填精、调养冲任。

2. 气血两虚证

    症状：面色萎黄或苍白：气血不足，不能上荣于面。

    治法：补气养血。

3. 肾阳虚证

    症状：腰膝酸软、畏寒怕冷、小便清长等。

    治法：温肾扶阳。

4. 阴虚火旺证

    症状：五心烦热、潮热盗汗、口干咽燥，喜冷饮、形体消瘦，皮肤干燥、舌红少苔或无苔，脉细数。

    治法：滋阴为主，佐以清热。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

不孕症可能是此种情况的结果，且是由此引起的最受讨论的问题，该问题还有其他健康影响，研究正在进行中。 例如，由于雌激素不足，几乎所有患有原发性卵巢功能不全的女性都患骨质疏松症（骨密度降低）。 心脏病、甲状腺功能减退症（如桥本甲状腺炎、艾迪生病）和其他自身免疫性疾病的风险也会增加。

情绪健康

女性在被诊断出 POI 后两小时内用来描述她们感受的最常用词是“震惊”、“震惊”和“困惑”。诊断不仅仅是不孕症，还会影响女性的身心健康。 患者面临诊断的急性冲击，不孕症的相关耻辱，梦想死亡的悲痛，生活计划中断的焦虑和抑郁，对事业的困惑，羞耻，不安全感和自尊心降低，愤怒反映存在医疗系统的失望、雌激素缺乏的症状、对相关潜在医学后遗症的担忧，如骨密度降低和心血管风险，以及所有这些因素造成的不确定未来。被诊断出患有 POI 的 20 多岁女性不成比例地报告称，他们经历过医疗保健专业人员的不屑一顾、偏见和“没有被认真对待”。

需要一个以证据为基础的综合医学项目来帮助患有 POI 的女性。目前社区中不存在这样的程序，但已经形成了一个实践社区来解决这个缺陷。与控制女性相比，患有 POI 的女性感知到的社会支持较低，因此为她们建立一个值得信赖的实践社区有望改善她们的幸福感。此外，当获得这种社会支持时，它通常有助于减轻压力并拥有更好的应对技巧。将患有 POI 的女性与适当的协作护理团队联系起来很重要，因为这种情况显然与与不孕症耻辱有关的自杀有关。众所周知，经历不孕症的女性的自杀率会增加。

流行病学

患病率随着年龄的增长而增加，大约每 10,000 名 20 岁以下的女性中就有 1 人，30 岁以下的女性中每 1,000 名女性中就有 1 人，40 岁以下的女性为 1%。