多发性内分泌肿瘤2型

赵砚峰 2021/10/27 写于合肥

概 述

多发性内分泌肿瘤 2 型（也称为“嗜铬细胞瘤（密码子 630 和 634）和淀粉样蛋白甲状腺髓样癌”，“PTC 综合征”，和 “西普勒综合征 Sipple syndrome）是 1 组与内分泌系统肿瘤相关的疾病。 肿瘤可以是良性或恶性。通常发生在内分泌器官（例如甲状腺、甲状旁腺和肾上腺），也可能发生在传统不认为是内分泌器官的内分泌组织。多发性内分泌肿瘤 2 型是多发性内分泌肿瘤的亚型。多发性内分泌肿瘤 2A 型变异与先天性巨结肠有关。此种疾病的筛查可以从 8 岁开始进行嗜铬细胞瘤筛查。

症状和体征

多发性内分泌肿瘤 2 型可以出现与肿瘤相关的体征或症状，或者在 2B 型多发性内分泌瘤情况下，具有特征性肌肉骨骼和/或口唇和/或胃肠道发现。甲状腺髓样癌 (MTC) 代表最频繁的初步诊断。 偶尔，嗜铬细胞瘤或原发性甲状旁腺功能亢进可能是初步诊断。 

嗜铬细胞瘤发生在 33~50% 的多发性内分泌肿瘤 2 型病例。多发性内分泌肿瘤 2A 型，原发性甲状旁腺功能亢进症发生 10~50% 的病例，通常在 30 岁以后诊断。 极少数情况下，可能出现在儿童时期或是该综合征的唯一临床表现。多发性内分泌肿瘤 2A 型将甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤相关联，约占 20~50% 的病例，原发性甲状旁腺功能亢进症占 5~20%。多发性内分泌肿瘤 2B 型将 50% 的甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤、马凡样体质 (marfanoid habitus) 以及粘膜和消化神经纤维瘤病相关联。 

家族性孤立性甲状腺髓样癌，不存在其他组成部分。85 名患者的回顾，70 名患者患有多发性内分泌肿瘤 2A 型，15 名患者患有多发性内分泌肿瘤 2B 型。多发性内分泌肿瘤 2 型的首发表现是甲状腺髓样癌占60%，甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤同步占34%，单独嗜铬细胞瘤占6%。 72% 患有双侧嗜铬细胞瘤。

原 因

多发性内分泌肿瘤文章中的表格列出涉及各种多发性内分泌肿瘤综合征的基因。多数多发性内分泌肿瘤 2 型病例源自 RET 原癌基因变异，且对神经嵴来源的细胞具有特异性。 犹他大学生理学系维护着一个与多数多发性内分泌肿瘤相关的 RET 突变数据库。 

RET 基因产生的蛋白质在 TGF-β（转化生长因子β）信号系统起着重要作用。 由于 TGF-β 系统在全身的神经组织中运作，因此 RET 基因的变异会对全身神经组织产生影响。多数多发性内分泌肿瘤 2 型通常由 RET 基因功能获得性变体产生。 其他疾病，如先天性巨结肠症，是由功能丧失型变异引起。 OMIM # 164761 列出与 RET 基因相关的综合征。

遗 传

多发性内分泌肿瘤 2 型以常染色体显性遗传模式传播，意味着受影响者有 1 个受影响父母，且可能受影响的兄弟姐妹和子女。 然而，有些病例是由 RET 基因自发新突变引起。 这些病例发生在没有该疾病家族史的人群。 例如，多发性内分泌肿瘤 2B 型，约一半的病例是自发新突变。

诊 断

具有 3 种经典肿瘤（甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺腺瘤）中 2 种的家族史或多发性内分泌肿瘤 2 型出现其中一种经典肿瘤时，应怀疑诊断。 通过 RET 基因突变的基因检测证实。

呈现方式差异

如前所述，所有类型的多发性内分泌肿瘤 2 型包括嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌。 

多发性内分泌肿瘤 2A 的另外 1 个特征是存在甲状旁腺增生。 

多发性内分泌肿瘤 2B 的额外特征是存在粘膜皮肤神经瘤、胃肠道症状（例如便秘和胃肠胀气）和肌张力减退。 

多发性内分泌肿瘤 2B 可以呈现马凡样体质 (Marfanoid habitus)。

分 类

在基因检测可用之前，肿瘤类型和位置决定患有多发性内分泌肿瘤 2 型的哪种类型。 现在基因检测可以在肿瘤或症状出现之前做出诊断。

多发性内分泌肿瘤文章中的表格比较各种多发性内分泌肿瘤综合征。多发性内分泌肿瘤 2 型和多发性内分泌肿瘤 1 型尽管名称相似但有不同条件。多发性内分泌肿瘤 2 型包括 2A、2B 和家族性甲状腺髓样癌 (FMTC)。 

多发性内分泌肿瘤 2 型 3 种亚型的共同特点是极易发展为甲状腺髓样癌。 

1989 年描述多发性内分泌肿瘤 2A 的 1 个变体。此种变体在中/上背部也有皮肤淀粉样变性斑块，且以常染色体显性方式遗传。

治 疗

多发性内分泌肿瘤 2 型患者的治疗包括甲状腺切除，包括用于甲状腺髓样癌的颈部中央和双侧淋巴结清扫术、用于单侧嗜铬细胞瘤的单侧肾上腺切除术或当 2 个腺体都受累时的双侧肾上腺切除术以及用于原发性甲状旁腺功能亢进的选择性切除病理性甲状旁腺。 建议进行家族遗传筛查，以确定将患该病的高危人群，通过预防性甲状腺切除早期治疗，提供最佳治疗机会。

预 后

多发性内分泌肿瘤 2 下的预后主要与甲状腺髓样癌的分期依赖性预后有关，表明有必要对甲状腺髓样癌的指标病例进行完整甲状腺手术，并为筛选出的高危受试者进行早期甲状腺切除术。

中医辩证治疗

1. 肝肾阴虚证

    表现：潮热、盗汗、心悸、失眠、腰膝酸软、舌红少苔、脉细数。

    治法：滋补肝肾，育阴潜阳。

2. 痰火扰心证

    表现：心悸、烦躁、失眠、面红目赤、口苦、舌红苔黄腻、脉滑数。

    治法：清热化痰，宁心安神。

3. 痰瘀互结证

    表现：颈部肿块（甲状腺结节）、胁下痞块（肿瘤）、疼痛固定、舌质紫暗或有瘀斑、脉涩。

    治法：活血化瘀，化痰散结。

4. 阳虚寒凝证（罕见，见于MEN2B的神经瘤表现）

    表现：畏寒肢冷、面色苍白、肢体麻木、舌淡苔白、脉沉迟。

    治法：温经散寒，回阳救逆。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。