神经内分泌肿瘤

赵砚峰 2021/10/27 写于合肥

概 述

神经内分泌肿瘤 (NET) 是由内分泌（激素）和神经系统细胞产生的肿瘤。最常见于肠道，通常称为类癌瘤，也存在于胰腺、肺和身体其他部位。

神经内分泌肿瘤种类很多，视为一组组织，这些肿瘤的细胞具有共同特征，例如外观相似，具有特殊分泌颗粒，且经常产生生物胺和多肽激素。

WHO 分类

WHO 分类方案将神经内分泌肿瘤分为 3 个主要类别，强调肿瘤等级而不是解剖起源：

  1. 分化良好的神经内分泌肿瘤，进一步细分为良性肿瘤和行为不确定肿瘤。

  2. 具有低级别恶性行为的高分化（低级别）神经内分泌癌。

  3. 低分化（高级别）神经内分泌癌，即大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌。

此外，WHO 计划承认具有神经内分泌癌和上皮癌特征的混合肿瘤，例如杯状细胞癌，罕见胃肠道肿瘤。

将给定的肿瘤归入这些类别之一取决于明确定义的组织学特征：大小、淋巴血管侵犯、有丝分裂计数、Ki-67 标记指数、邻近器官侵犯、存在转移以及是否产生激素。

解剖分布

传统神经内分泌肿瘤根据起源的解剖部位分类。可出现在身体的许多不同区域，最常见于肠道、胰腺或肺。可产生各种神经内分泌细胞存在于内分泌腺，且也广泛分布于全身，常见的是 Kulchitsky 细胞或类似的肠嗜铬细胞样细胞，胃肠道和肺系统相对更常见。

神经内分泌肿瘤包括胃肠道和胰岛细胞的某些肿瘤、某些胸腺和肺肿瘤以及甲状腺滤泡旁细胞髓样癌。有时包括或排除垂体、甲状旁腺和肾上腺髓质中具有相似细胞特征的肿瘤。

广泛的神经内分泌肿瘤类别中，有许多不同的肿瘤类型，仅代表大多数这些组织中的小部分肿瘤或癌。

  1. 垂体：垂体前叶神经内分泌肿瘤

  2. 甲状腺：神经内分泌甲状腺肿瘤，尤其是髓样癌甲状旁腺肿瘤

  3. 胸腺和纵隔类癌

  4. 肺神经内分泌肿瘤

    1）支气管

    2）肺类癌：典型类癌（TC；低级别）； 非典型类癌（AC；中级）小细胞肺癌（SCLC）

    3）肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）

  5. 肺外小细胞癌（ESCC 或 EPSCC）

  6. 胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET)

    1）前肠 GEP-NET（前肠肿瘤在概念上不仅包括胃和近端十二指肠的 NET，还包括胰腺，甚至胸腺、肺和支气管）

      胰腺内分泌肿瘤（如果与前肠 GEP-NET 分开考虑）

    2）中肠 GEP-NET（从十二指肠第 2 部分的远端半部到横结肠的近端三分之二）

    3）阑尾，包括分化良好的 NET（良性）； 分化良好的 NET（恶性潜能不确定）； 高分化神经内分泌癌（恶性潜能低）； 混合外分泌-神经内分泌癌（杯状细胞癌，也称为腺癌和粘液腺癌

    4）后肠 GEP-NET

  7. 肝脏和胆囊

  8. 肾上腺肿瘤，尤其是肾上腺髓质肿瘤嗜铬细胞瘤

  9. 周围神经系统肿瘤，例如：

    1）神经鞘瘤

    2）副神经节瘤

    3）神经母细胞瘤

  10. 乳腺

  11. 泌尿生殖道

    1) 泌尿道类癌和神经内分泌癌

    2) 卵巢

    3) 宫颈神经内分泌肿瘤

    4) 伴有神经内分泌分化的前列腺肿瘤

    5) 睾丸

  12. 皮肤默克尔细胞癌（小梁癌）

  13. 继承条件：

    1）多发性内分泌瘤 1 型 (MEN1)

    2）多发性内分泌瘤 2 型 (MEN2)

    3）冯·希佩尔-林道病

    4）1型神经纤维瘤病

    5）结节性硬化症

    6）卡尼综合胃肠胰

症状和体征

胃肠胰 

从概念上讲，胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET) 类别中有 2 种主要类型的神经内分泌瘤：来自胃肠道 (GI) 系统和来自胰。 在使用中，术语“类癌”经常用于 2 者，尽管有时限制性地应用于 GI 起源者（如本文），或替代地应用于那些分泌与临床症状相关的功能性激素或多肽肿瘤，如所讨论。

类 癌

类癌最常影响小肠，尤其是回肠，是阑尾最常见的恶性肿瘤。 许多类癌无症状，仅在因无关原因手术时才发现。 这些巧合的类癌很常见； 一项研究发现，十分之一的人拥有。 许多肿瘤即使已经转移也不会引起症状。 其他肿瘤即使很小，也会通过分泌激素产生不良影响。

10%  或更少类癌，主要是中肠类癌，分泌过量系列激素，最显著的是血清素 (5-HT 5-羟色胺) 或 P 物质，导致系列称为类癌综合征的症状：

  1. 脸红

  2. 腹泻

  3. 哮喘或喘息

  4. 充血性心力衰竭 (CHF)

  5. 腹部绞痛

  6. 外周水肿

  7. 心悸

如果大量激素急性分泌（偶尔由饮食、饮酒、手术化疗、栓塞治疗或射频消融等因素触发），则可能出现伴有严重潮红、支气管痉挛、心动过速和广泛且快速波动的血压类癌危象。

长期暴露于高水平血清素会导致心脏瓣膜增厚，尤其是三尖瓣和肺动脉瓣，长期导致充血性心力衰竭。然而，很少需要更换瓣膜。 5-羟色胺过度释放会导致色氨酸耗尽，导致烟酸缺乏，从而导致糙皮病，与皮炎、痴呆和腹泻有关。其中一些肿瘤可分泌许多其他激素，最常见的是可导致肢端肥大症的生长激素或可导致库欣综合征的皮质醇。

偶尔，出血或肿瘤体积影响是呈现症状。可能发生肠梗阻，有时是由于神经内分泌产物的纤维化作用在肿瘤部位或肠系膜发生强烈的促纤维化反应。

胰腺神经内分泌肿瘤

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）通常称为“胰岛细胞肿瘤”或“胰腺内分泌肿瘤”。

PanNET 名称符合当前的 WHO 指南。从历史上看，PanNETs 也被各种术语所指，且仍然经常被称为“胰岛细胞肿瘤”或“胰腺内分泌肿瘤”。起源于胰腺。 PanNETs 与胰腺外分泌腺癌的常见形式胰腺癌（腺癌）截然不同。约 95% 的胰腺肿瘤是腺癌；只有 1% 或 2% 具有临床意义的胰腺肿瘤是 胃肠胰-NET。

分化良好或中等分化的 PanNET 有时称为胰岛细胞瘤。神经内分泌癌 (NEC)（与胰岛细胞癌同义）更具侵袭性。高达 60% 的 PanNET 是非分泌型或非功能性，要么不分泌，要么胰多肽 (PPoma)、嗜铬粒蛋白 A 和神经降压素等产物的数量或类型不会引起临床综合征，尽管血液水平可能如该主要文章所讨论，功能性肿瘤通常按胰腺神经内分泌肿瘤分泌最强的激素分类。

其他神经内分泌肿瘤

除胃肠胰-NET 的两个主要类别之外，还有更罕见的神经内分泌肿瘤出现在身体其他部位，包括肺、胸腺和甲状旁腺。 支气管类癌可引起气道阻塞、肺炎、胸膜炎、呼吸困难、咳嗽和咯血，或可能与虚弱、恶心、体重减轻、盗汗、神经痛和库欣综合征有关。 有些无症状。动物神经内分泌肿瘤包括狗的肝神经内分泌癌和塔斯马尼亚恶魔的恶魔面部肿瘤病。

家族综合征

  1. 多数胰腺 NET 散发。然而，神经内分泌肿瘤可见于几种遗传性家族综合征，包括：

  2. 多发性内分泌肿瘤 1 型（MEN 1）

  3. 多发性内分泌肿瘤 2 型（MEN 2）

  4. 冯·希佩尔·林道（VHL）病

  5. 1 型神经纤维瘤病

  6. 结节性硬化

  7. 粘液瘤

诊 断

标志物

分泌激素的症状可能会提示测量血液中相应激素或其相关尿产物，以进行初步诊断或评估肿瘤间隔变化。肿瘤细胞的分泌活性有时与组织对特定激素的免疫反应不同。

鉴于神经内分泌瘤的多种分泌活性，还有许多其他潜在标志物，有限组合通常足以满足临床目的。除分泌性肿瘤的激素，最重要的标志物是：

  1. 嗜铬粒蛋白 A (chromogranin A CgA)，存在于 99% 的转移性类癌中

  2. 尿液 5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA)

  3. 神经元特异性烯醇化酶（NSE，γ-γ二聚体）

  4. 突触素 (synaptophysin P38)

较新的标志物包括 Hsp70 的 N 末端截短变体存在于 NET 中，但在正常胰岛中不存在。肠道 NET 中可见高水平的 CDX2，对肠道发育和分化至关重要的同源盒基因产物。神经内分泌分泌蛋白 55，嗜铬粒蛋白家族成员，见于胰腺内分泌肿瘤，但未见于肠道 NET。

影 像

对于形态学成像，通常使用 CT 扫描、MRI、超声检查（超声）和内镜检查（包括内窥镜超声）。多期 CT 和 MRI 通常用于诊断和治疗评估。多期 CT 应在静脉注射碘类造影剂之前和之后进行，包括动脉晚期和门静脉期（三期研究）。虽然 MRI 在检测原发性肿瘤和评估转移灶方面通常优于 CT，但 CECT 的应用范围更广，甚至在学术机构中也是如此。因此，多相 CT 通常是首选的检查方式。

核医学成像（也称为分子成像）的进步改善了神经内分泌肿瘤患者的诊断和治疗模式。这是因为它不仅能够识别疾病部位，而且能够表征它们。神经内分泌肿瘤表达生长抑素受体，为成像提供了独特的靶点。奥曲肽是生长抑素的合成修饰，具有更长的半衰期。 OctreoScan，也称为生长抑素受体闪烁显像（SRS 或 SSRS），利用静脉内给药的奥曲肽与放射性物质（通常是铟 111）化学结合，以用对奥曲肽有强烈需求的肿瘤细胞检测较大的病灶。

生长抑素受体成像现在可以通过正电子发射断层扫描 (PET) 进行，它提供更高分辨率、三维和更快速的成像。镓 68 受体 PET-CT 比奥曲肽扫描准确得多。因此，用于 NET 肿瘤的奥曲肽扫描正越来越多地被镓 68 DOTATOC 扫描所取代。

用氟 18 氟脱氧葡萄糖 (FDG) PET 成像可能对一些神经内分泌肿瘤的成像很有价值。这种扫描是通过静脉注射放射性糖来进行的。生长更快的肿瘤使用更多的糖。使用这种扫描，可以评估肿瘤的侵袭性。然而，神经内分泌肿瘤通常生长缓慢且惰性，这些在 FDG-PET 上表现不佳。

使用镓标记的生长抑素类似物和 18F-FDG PET 示踪剂进行功能成像可确保更好地对神经内分泌肿瘤进行分期和预后。

生长抑素受体和 FDG PET 成像的组合能够分别量化生长抑素受体细胞表面 (SSTR) 的表达和糖酵解代谢。将其作为全身研究进行的能力凸显了依赖从单个部位获得的组织病理学的局限性。这有助于为个体患者更好选择合适疗法。

组织病理学

共同特点

神经内分泌肿瘤尽管胚胎起源不同，但具有共同表型特征。 NETs 对神经内分泌分化标志物（泛神经内分泌组织标志物）表现出组织免疫反应性，并可能分泌各种肽和激素。神经内分泌肿瘤中有很长的潜在标志物清单；一些评论为理解这些标记提供了帮助。广泛使用的神经内分泌组织标志物是各种嗜铬粒蛋白、突触素和 PGP9.5。神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 的特异性较低。核神经内分泌标志物胰岛素瘤相关蛋白-1 (INSM1) 已证明对神经内分泌分化敏感且高度特异性。

NETs 通常是小的黄色或棕褐色肿块，通常位于粘膜下层或更深的壁内，由于伴随的强烈促纤维增生反应，可能非常坚固。覆盖的粘膜可能完整或溃疡。一些胃肠胰-NET 深入侵入肠系膜。组织学上，NETs 是“小蓝细胞肿瘤”，显示均匀细胞，具有圆形到椭圆形斑点状细胞核和稀少粉红色颗粒状细胞质。细胞可以以各种方式排列成岛状、腺状或片状。高倍镜检查显示平淡细胞病理学。电子显微镜可识别分泌颗粒。通常有最小的多形性，但不太常见的是可以有间变性、有丝分裂活动和坏死。

一些神经内分泌肿瘤细胞具有特别强的激素受体，如生长抑素受体和强烈摄取激素。这种亲和力可以帮助诊断，并可能使一些肿瘤容易受到激素靶向治疗的影响。

嗜银蛋白与激素分泌

来自特定解剖起源的 NETs 通常表现出作为群体相似行为，例如前肠（概念上包括胰腺，甚至包括胸腺、气道和肺 NETs）、中肠和后肠； 这些部位内的个别肿瘤可能与这些组基准不同：

  1. 前肠 NETs 是嗜银阴性。 尽管血清素含量低，但它们通常会分泌 5-羟色氨酸 (5-HTP)、组胺和几种多肽激素。 可能与非典型类癌综合征、肢端肥大症、库欣病、其他内分泌疾病、毛细血管扩张或面部和上颈部皮肤肥大有关。 这些肿瘤可以转移到骨骼。

  2. 中肠 NET 呈 argentaffin 阳性，可产生高水平的血清素 5-羟色胺 (5-HT)、激肽、前列腺素、P 物质 (SP) 和其他血管活性肽，有时还会产生促肾上腺皮质激素（以前称为促肾上腺皮质激素 [ACTH]）。 骨转移并不常见。

  3. 后肠 NETs 是嗜银阴性，很少分泌 5-HT、5-HTP 或任何其他血管活性肽。 骨转移并不少见。

治 疗

几个问题有助于确定神经内分泌肿瘤的适当治疗方法，包括位置、侵袭性、激素分泌和转移。治疗可能旨在治愈疾病或缓解症状。对于无功能的低级别神经内分泌肿瘤可以观察。如果肿瘤局部晚期或已转移，但生长缓慢，则缓解症状的治疗通常比立即具有挑战性的手术更可取。

中度和高级别肿瘤（非类癌）通常最好通过各种早期干预（积极治疗）而不是观察（观望方法）来治疗。

过去的几十年，治疗得到改善，结果也在改善。伴有类癌综合征的恶性类癌，中位生存期从 2 年提高到 8 年以上。

ESMO、NCCN 和英国专家组提供管理神经内分泌肿瘤的详细指南。 NCI 有几类 NET 指南：胰腺胰岛细胞瘤、胃肠道类癌、默克尔细胞瘤和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤。然而，尚未发现有效的预测性生物标志物。同样，在了解神经内分泌肿瘤分子和基因组改变方面的最新进展仍然需要找到最终管理策略。

手 术

即使肿瘤已经进展和转移，使得治愈性手术不可行，手术通常在神经内分泌癌中发挥作用，以减轻症状并可能延长寿命。

如果考虑使用生长抑素类似物长期治疗，建议进行胆囊切除术。

缓解症状

分泌性肿瘤，皮下或肌肉内给予生长抑素类似物通过阻断激素释放缓解症状。一项共识审查报告生长抑素类似物用于 胃肠胰-NETs。

正如 PROMID 研究（关于奥曲肽 LAR 在转移性神经内分泌 MIDgut 肿瘤患者中的抗增殖效果的安慰剂对照前瞻性随机研究）所建议的那样，这些药物还可以在解剖学上稳定或缩小肿瘤：至少在这组 NETs 中，平均肿瘤稳定为 14.3 个月，而安慰剂为 6 个月。

CLARINET 研究（一项关于兰瑞肽对肠胰腺神经内分泌肿瘤患者的抗增殖作用的随机、双盲、安慰剂对照研究）进一步证明兰瑞肽（一种生长抑素类似物，最近获得 FDA 批准用于 GEP-NETS）的抗增殖潜力。在这项研究中，兰瑞肽在无进展生存期方面显示出统计学显著改善，达到主要终点。在研究中接受兰瑞肽治疗的患者有 65% 的疾病在 96 周时没有进展或导致死亡，33% 的安慰剂患者也是如此。根据 0.47 的风险比，表示使用兰瑞肽可将疾病进展或死亡的风险降低 53%。

兰瑞肽是第一个也是唯一一个 FDA 批准的抗肿瘤疗法，在 GEP-NETS 患者的联合人群中显示出统计学上显著的无进展生存获益。

其他阻断特定分泌作用的药物有时可以缓解症状。

化 疗

干扰素有时用于治疗 胃肠胰-NET。有效性不确定，但可在每个人体内滴定低剂量，通常考虑对血液白细胞计数的影响；干扰素通常与其他药物联合使用，尤其是生长抑素类似物，如奥曲肽。

  胃肠道神经内分泌肿瘤

    多数胃肠道类癌往往对化疗药物没有反应，显示出 10% - 20% 的反应率，通常少于 6 个月。 联合化疗药物通常没有显著改善显示 25% - 35% 的反应率通常少于 9 个月。

    例外是低分化（高级别或间变性）转移性癌，其中可以使用顺铂和依托泊苷和生长抑素受体闪烁显像 (SSRS) 阴性肿瘤，反应率超过 70%，而强阳性 SRSS 类癌的反应率为 10% 肿瘤。

  胰腺神经内分泌肿瘤

  依维莫司 (Afinitor) 和舒尼替尼 (Sutent) 的靶向治疗已获 FDA 批准用于不可切除、局部晚期或转移性胰腺 NET。 一些胰腺 NETs 对化疗的反应比胃肠道类癌肿瘤更敏感。 几种药物已显示活性，且将几种药物联合使用，特别是多柔比星与 streptozocin 和氟尿嘧啶（5-FU 或 f5U），通常更有效。虽然在高分化 PET 中效果不佳，但顺铂与依托泊苷在低分化神经内分泌癌 (PDNEC) 中具有活性。  

放 疗

肽受体放射性核素疗法 (PRRT) 是放射性同位素疗法 (RIT)，其中使用生长抑素受体静脉内给予与放射性核素或放射性配体缀合的肽或激素，肽或神经胺激素先前已显示良好的示踪剂量吸收成像如上所述。这种类型的放射疗法是全身疗法，会影响生长抑素阳性疾病。肽受体可能与镥-177、钇-90、铟-111 和其他同位素包括 α 发射体结合。这是高度靶向和有效疗法，对生长抑素细胞表面表达水平高的肿瘤副作用最小，因为辐射在肿瘤部位吸收，或从尿液中排出。放射性标记的激素进入肿瘤细胞，这些细胞与附近的细胞一起被附着的辐射破坏。并非所有细胞都立即被杀死；细胞死亡可持续长达两年。

PRRT 最初用于低等级 NET。它在更具侵略性的 NETs 中也非常有用，例如 2 级和 3 级 NETs，前提是它们在 SSTR 成像中表现出高吸收以表明益处。

中医辩证治疗

1. 气滞血瘀证

    症状：局部肿块质硬、疼痛固定，面色晦暗，舌紫或有瘀斑。

    治法：行气活血，化瘀散结。

2. 痰湿凝聚证

    症状：体胖痰多，胸闷腹胀，肿块柔软或有囊性感，舌苔厚腻。

    治法：健脾化痰，软坚散结。

3. 正气亏虚证

    症状：神疲乏力，消瘦盗汗，术后或放化疗后体弱，舌淡苔少。

    治法：补益气血，扶正固本。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。