胃 泌 素 瘤

赵砚峰 2021/10/28 写于合肥

概 述

胃泌素瘤是神经内分泌肿瘤，通常位于十二指肠或胰腺，分泌胃泌素并引起佐林格-埃里森综合征 (Zollinger-Ellison syndrome) 。约 10% 发生在胰十二指肠区（胃泌素瘤三角区）淋巴结。多数胃泌素瘤是散发性的，约 20%-25% 与多发性内分泌肿瘤 1 型相关。25% 的胃泌素瘤与消化性溃疡病相关。超过 50% 的胃泌素瘤是恶性，可转移至局部淋巴结和肝。 

胃泌素瘤是神经内分泌肿瘤 (NET)，通常位于十二指肠或胰腺，分泌胃泌素并引起称为佐林格-埃里森综合征 Zollinger-Ellison syndrome  (ZES) 临床综合征。多数胃泌素瘤发生在胰腺或十二指肠，频率几乎相等，约 10% 是胰十二指肠区（胃泌素瘤三角区）淋巴结中的原发性肿瘤。

多数胃泌素瘤是散发性的（75%–80%），约 20% 至 25% 与多发性内分泌肿瘤 1 型（MEN-1）有关。超过 50% 的胃泌素瘤是恶性，可转移至局部淋巴结和肝。 四分之一的胃泌素瘤与多发性内分泌肿瘤 1 型、佐林格-埃里森综合征、消化性溃疡病有关。

临床表现

早期的胃泌素瘤出现消化不良或类似于肠易激病的体征和症状，例如：高胃泌素血症、累及十二指肠的难治性或复发性消化性溃疡、慢性腹泻、腹痛、胃肠道出血、肠梗阻、体重减轻/食欲不振、贫血（由于维生素 B12 吸收不良和出血）、吐血、胃食管反流病、食管并发症（巴雷特食管、食管炎、狭窄形成）、呕吐、脂肪泻、广泛多发肿瘤。

病理生理学

胃泌素由 G 细胞分泌。 G 细胞主要存在于幽门窦，但也可见于十二指肠和胰腺。胃泌素的主要功能是诱导位于胃底的壁细胞释放盐酸 (HCl)。壁细胞与与维生素 B12 结合并帮助其在回肠末端摄取的内因子一起负责盐酸 (HCl) 的分泌。胃泌素的其他功能包括刺激胃黏膜生长和胃蠕动，促进胃排空。胃肠道 (GIT) 的这些机制被副交感神经系统 (PNS) 的迷走神经上调，它通过释放神经递质乙酰胆碱 (Ach) 来执行其大部分功能，并在较小程度上释放胃泌素释放肽（GRP）蛋白。相反，GIT 的功能被激活的交感神经系统 (SNS) 下调，交感神经系统主要通过神经递质肾上腺素发挥其功能。

进餐引起胃胀，刺激胃黏膜副交感迷走神经，引起GRP蛋白的释放。在胃泌素瘤中，GRP 蛋白导致胃泌素分泌量高于正常水平，从而导致壁细胞增生。壁细胞增生导致 HCl 异常释放到十二指肠，从而导致十二指肠溃疡。过量的 HCl 产生也会导致肠蠕动过度，这种情况的特征是食物通过胃和肠的速度过快，并抑制脂肪酶的活性，导致称为脂肪泻的严重脂肪性腹泻。均匀地，长期存在的胃泌素分泌过多会刺激肠嗜铬样细胞 (ECL) 的增殖。这些细胞位于消化道胃腔的一侧。当受神经系统刺激时，它们在调节胃分泌和运动中起主要作用。作为回报，这些细胞将经历进行性发育异常变化，从整个胃肠道的增生到瘤形成。

诊 断

通常以反复发作的消化性溃疡或严重反流性食管炎和/或腹泻或对标准治疗方案无反应的酸相关症状为特征。血清胃泌素水平是对胃泌素瘤最可靠的检测。正常为 150 pg/mL（72.15 pmol/L）；> 1000 pg/mL (> 480 pmol/L) 将确定胃泌素瘤的诊断。促胰液素刺激测试相辅助。腹部 CT 扫描用于确定肿瘤位置的生长抑素受体闪烁显像。PET-CT 扫描用于检测肿瘤活跃程度和是否已有远处转移。

许多情况下，胃泌素瘤根据患者病史诊断，病史通常以反复发作的消化性溃疡病或严重反流性食管炎和/或腹泻或对标准治疗方案无反应的酸相关症状为特征。胃泌素瘤的诊断必须进行系列的血液检查。其中一项测试是血清胃泌素水平，这是对胃泌素瘤患者最可靠的测试。胃泌素正常水平为150 pg/mL（>72.15 pmol/L）；因此，升高的水平 > 1000 pg/mL (> 480 pmol/L) 将确定胃泌素瘤的诊断。可以进行的另一个测试是促胰液素刺激测试，这对有以下症状和体征的患者有用胃泌素瘤，但胃泌素水平低于 < 1000 pg/mL。通常，由促胰液素 2mcg/kg 组成的静脉推注，每隔 10 分钟测量一次，总共测量 30 分钟。分泌素是从十二指肠 S 细胞释放的激素，可诱导胰腺碳酸氢盐 (HCO3) 释放，从而中和由于高胃泌素水平而导致的酸性环境。因此，如果患者的胃泌素水平始终保持高水平，则表明由于肿瘤（例如胃泌素瘤）导致胃泌素释放。

常用的进一步确认诊断的测试是：

    腹部 CT 扫描

    用于确定肿瘤位置的生长抑素受体闪烁显像

    PET 扫描

    如果没有肿瘤转移的迹象，则进行内镜超声检查。

西式治疗

手术是胃泌素瘤的一线治疗，但通常无法治愈：

    质子泵抑制剂，如奥美拉唑。 这组药物抑制酸分泌。

    H2-受体拮抗剂同样减少酸分泌。

    奥曲肽注射液直接释放抑制胃泌素释放的生长抑素激素。

    化疗。

60-90% 会变成恶性。预后取决于肿瘤转移程度。肝转移者的剩余寿命可能为 1 年，5 年生存率为 20-30%。局部肿瘤或局部淋巴扩散者，5 年的存活率为 90%。手术切除局部肿瘤者 20-25% 完全治愈且不复发。

中医辩证治疗

1. 肝胃不和证

    症状：食后或情志抑郁时，泛酸吐酸，嗳气频频，酸液上溢至咽喉，脘胀胁痛，窜走不定，口苦咽干，嘈杂易怒，大便不调，小便黄热，舌质暗红，苔黄腻，脉细涩而弦或弦滑。

    治法：疏肝和胃、调和气机。

2. 脾胃虚弱证

    症状：胃脘隐痛，得食则痛缓，喜温喜按，纳谷不香，吐酸泛酸，嗳气频频，神疲乏力，四肢不温，面色不华，大便溏薄，舌质淡，苔白，脉迟缓或细沉无力。

    治法：健脾益气、和胃止呕。

3. 湿热内蕴证

    症状：胃中灼热，嗳气频频，脘腹胀满，大便滞而不爽，舌质红或红赤，苔白黄而腻，脉弦滑。

    治法：清热利湿、和胃降逆。

4. 食滞胃脘证

    症状：食后有胃液泛溢，饮食不节，胃中灼热，嗳气频频，脘腹胀满，矢气较多，大便滞而不爽，舌质红或红赤，苔白黄而腻，脉弦滑。

    治法：消食和胃。

5. 中焦阳虚，脾胃不和证

    症状：多因过食生冷或过用寒凉药物，或久病失养，脾胃伤损，或脾胃素虚，又复失治，或命门虚惫，中土失于温煦，可致中焦阳虚，阴寒内生，寒凝气滞，运化失职，食滞胃中，化腐生酸，而致吐酸、胃痛等。

    治法：温中散寒，健脾和胃。

6. 气血两亏证（虽非直接针对胃泌素瘤，但为相关辨证参考）

   症状：胃脘疼痛绵绵，全身乏力，心悸气短，头晕目眩，面色无华，虚烦不眠，自汗盗汗，面浮肢肿，或可扪及腹部积块，或见便血，纳差，舌淡苔白，脉沉细无力。

    治法：益气养血，健脾和胃（具体需根据个体情况调整）。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预  后

患有胃泌素瘤的患者也认为是神经内分泌肿瘤的一部分，必须处理与这种肿瘤相关的两个因素。 首先，通过使用抑制胃泌素水平的药物控制高量。 第二部分是稳定肿瘤进展。 胃泌素瘤有 60-90% 会变成恶性。 不寻求此类抗溃疡药物治疗的患者具有较高的复发率和继发于溃疡病的死亡率。 胃泌素瘤的预后取决于肿瘤转移程度。 如果患者出现肝转移，剩余寿命可能为 1 年，5 年生存率为 20-30%。 局部肿瘤或局部淋巴扩散者，5 年的存活率为 90%。 最后，手术切除局部肿瘤可导致 20-25% 的患者完全治愈且不复发。

流行病学

胃泌素瘤是第二常见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET)，每年发病率约为全球每百万人 0.5 至 21.5 例。 胃泌素瘤主要位于十二指肠（70%）和胰腺（25%）。胰腺胃泌素瘤比十二指肠对应物大，可能发生在胰腺的任何部分，占这些肿瘤的 25%。 胃泌素瘤也是最常见的功能性和恶性胰腺内分泌肿瘤。 特点是胃分泌过多，导致消化性溃疡和腹泻； 这种情况被称为 Zollinger-Ellison 综合征 (ZES)。

研 究

最近，已经研究以寻求与胃泌素瘤和 Zollinger-Ellison 综合征相关的新医学进展。最近的研究表明，人们对胰腺神经内分泌肿瘤的发病机制、这些肿瘤的分类以及控制胃肠道胃泌素水平的新治疗/预防措施有了更好的了解。另外，什么是对患者最好、最安全的方法以及手术的有效性？该研究得出结论，质子泵抑制剂本身的广泛使用可能通过反馈抑制进一步诱发高胃泌素血症（循环系统中胃泌素水平升高）。当胃泌素水平耗尽时，身体会尝试诱导进一步释放。除了目前提供的治疗方法（例如化学疗法、生长抑素类似物）之外，一些新的治疗方法可能包括针对肝的药物，例如栓塞、化学栓塞和放射栓塞。其他仍处于临床试验第三阶段的治疗包括肝移植和肽放射受体疗法。