干 燥 综 合 征

赵砚峰 2021/10/28 写于合肥

概 述

干燥综合征亦称舍格伦综合征 (SjS, SS) 是长期的自身免疫性疾病，影响身体产生水分的腺体（泪腺和唾液腺），且经常严重影响其他器官系统，例如肺、肾和神经系统。主要症状是干燥（口干和眼睛干涩）、疼痛和疲劳。其他症状可能包括皮肤干燥、阴道干燥、慢性咳嗽、手臂和腿部麻木、感觉疲倦、肌肉和关节疼痛以及甲状腺问题。受影响者患淋巴瘤的风险也增加（15%）。

虽然确切原因尚不清楚，据信涉及遗传和环境触发因素的结合，例如接触病毒或细菌。可以独立于其他健康问题（原发性干燥综合征）或由于另一种结缔组织疾病（继发性干燥综合征）而发生。干燥综合征可能与其他自身免疫性疾病有关，包括类风湿性关节炎 (RA)、系统性红斑狼疮 (SLE) 或系统性硬化症。导致的炎症逐渐损害腺体。通过对产生水分的腺体活检和对特定抗体血液测试诊断。活组织检查，腺体内通常有淋巴细胞。

虽然舍格伦综合征是最常见的自身免疫性疾病之一，但没有特异性和非侵入性诊断测试，治疗旨在控制患者症状。对于干眼症，可以尝试使用人工泪液、减轻炎症的药物、泪管塞或手术关闭泪管。对于口干，可以使用口香糖（最好是无糖）、啜饮水或唾液替代品.对于关节或肌肉疼痛者，可以使用布洛芬。停用可能导致干燥的药物，如抗组胺药。最具体的现存诊断测试需要唇活检。

该病于 1933 年由 Henrik Sjögren 描述，并以此命名。但是，存在一些早期对有症状者的描述。 0.2% 到 1.2% 的人口受到影响，其中一半患有初级形式，一半患有次级形式。女性受影响的频率约是男性的 10 倍。虽然这种疾病通常始于中年，但任何人都可能受到影响。那些没有其他自身免疫性疾病者，预期寿命没有变化。

临床表现

干燥综合征的标志性症状是口干和干燥性角膜结膜炎（眼睛干涩）。也可能出现阴道干燥、皮肤干燥和鼻干燥。身体其他器官也可能受到影响，包括肾脏、血管、肺、肝脏、胰腺和大脑。

一些 SS 患者的皮肤干燥可能是淋巴细胞浸润到皮肤腺体的结果。症状可能隐匿发展，通常几年后才考虑诊断，因为干燥可能归因于药物、干燥的环境或老化，或者可能认为不严重，需要进行必要的调查以确定存在潜在的自身免疫性疾病。

与其他自身免疫性疾病一样，干燥综合征会损害重要器官，症状可能会停滞不前或恶化，或进入缓解期。有些人可能只出现眼睛和口干的轻微症状，其他人可能会出现严重疾病的症状。许多患者可以对症治疗。其他人则经历视力模糊、眼睛持续不适、反复口腔感染、腮腺肿胀、发音困难（声音障碍，包括声音嘶哑）以及吞咽和进食困难。使人衰弱的疲劳和关节疼痛会严重影响生活质量。一些患者可出现肾脏受累（自身免疫性肾小管间质性肾炎），导致蛋白尿（尿液中蛋白质过多）、尿浓缩缺陷和远端肾小管酸中毒。

文献中很少报道原发性干燥综合征引起的低钾性麻痹。

并发症

在上述并发症中，具有抗 Ro/SS-A 和抗 La/SS-B 抗体的女性怀孕后，新生儿红斑狼疮伴先天性心脏传导阻滞需要起搏器的发生率增加。 I 型冷球蛋白血症是干燥综合征的已知并发症。干燥综合征可影响肝、胰、肾、肺和中枢神经系统等器官。

相关疾病

干燥综合征与许多其他疾病有关，其中许多是自身免疫性疾病或风湿性疾病，例如乳糜泻、纤维肌痛、SLE（狼疮）、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化症和脊柱关节病，以及几种恶性肿瘤，主要是非霍奇金淋巴瘤。

原 因

干燥综合征的病因尚不清楚，可能是遗传、环境和其他因素的综合影响，许多其他自身免疫性疾病也是如此。可能涉及约 20 种自身抗体。

遗传学

有干燥综合征病史的家族中观察到自身免疫性疾病的高发病率与该综合征的遗传易感性有关。 对干燥综合征患者中人类白细胞抗原 (HLA)-DR 和 HLA-DQ 基因区域多态性研究表明，由于产生不同类型的自身抗体，对该综合征的易感性不同。

激 素

由于Sjögren综合征与女性的高发病率有关，性激素，尤其是雌激素，被认为会影响体液和细胞介导的免疫反应，从而影响对该综合征的易感性。雄激素通常被认为可以预防自身免疫。对小鼠模型的研究表明，雌激素缺乏会刺激自身抗原的表达，诱发干燥综合征样症状。

微嵌合体

胎儿细胞（母体循环中的后代淋巴细胞）的微嵌合体可能会在先前怀孕的女性中产生自身免疫。通过微嵌合体产生的自身免疫潜能可能导致自身免疫从沉默型转变为年龄依赖性自我耐受性下降。

环 境

病毒蛋白、吞噬分子或降解的自身结构可能会通过分子模拟引发自身免疫，并增加干燥综合征发病的机会。 爱泼斯坦-巴尔病毒、丙型肝炎病毒和人类 T 细胞白血病病毒 1 是在干燥综合征中研究最多的感染因子。 迄今为止，尚未确定这些病原体与干燥综合征发生之间的直接因果关系。 以凋亡为目标的受损自身结构可能会错误地暴露于免疫系统，从而引发外分泌腺的自身免疫，外分泌腺通常容易产生自身免疫反应。

发 病

干燥综合征的发病机制尚未完全阐明，导致对这种自身免疫性外分泌病的管理缺乏病理生理学知识。尽管导致这种疾病进展的众多因素使得发现确切的起源和病因变得困难，但过去十年的重大进展促成一组在干燥综合征诊断之前发生的致病事件。

干燥综合征最初认为是一种特异性的、自我延续的、免疫系统介导的外分泌腺体，特别是腺泡和导管细胞丧失。尽管解释更明显的症状（例如缺乏唾液和泪液），但并不能解释在疾病进展中看到的更广泛的全身影响。

存在易感遗传背景情况下，认为环境和激素因素能触发淋巴细胞浸润，特别是 CD4+ T 细胞、B 细胞和浆细胞，从而导致唾液腺和泪腺腺体功能障碍。干燥综合征与白细胞介素 1 拮抗剂 IL-1RA 脑脊液 (CSF) 水平升高有关。表明该疾病始于白细胞介素 1 系统的活性增加，然后是 IL-1RA 的自动调节上

调，以减少白细胞介素 1 与其受体的成功结合。白细胞介素 1 可能是疲劳的标志物，但在 CSF 中观察到 IL-1RA 增加，且与细胞因子诱导的疾病行为导致的疲劳增加有关。然而，干燥综合征的特征是唾液中 IL-1ra 水平降低，可能是口腔炎症和干燥的原因。继发性干燥综合征患者还经常表现出原发性风湿性疾病的体征和症状，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或系统性硬化症。

遗传易感性

第一次全基因组关联研究的初步结果表明，与原发性 SS 最显著相关的基因位点是主要组织相容性复合体/人类白细胞抗原 (MHC/HLA) 区。此项研究包括来自欧洲血统的 395 名原发性干燥综合征患者和 1,975 名健康对照者的发现队列数据，以及一项包含 1,234 例病例和 4,779 名健康对照者的复制研究数据。还检测到与位于 6 个独立基因座的多态性关联； IRF5、STAT4、BLK、IL12A、TNIP1 和 CXCR5。也表明先天免疫系统激活，特别是通过 IFN 系统，通过 CXCR5 定向募集到淋巴滤泡的 B 细胞激活和涉及 BLK 的 B 细胞受体 (BCR) 激活，以及由于 HLA 易感性导致的 T 细胞激活和 IL-12-IFN-γ 轴。

不同种族的患者携带不同的 HLA 易感等位基因，其中 HLA-DR 和 HLA-DQ 参与干燥综合征的发病机制。例如，来自北欧和西欧以及北美的患者表现出 B8、DRw52 和 DR3 基因高患病率。HLA II 类等位基因与特定自身抗体亚群存在相关，而不是与疾病本身相关。 自身抗体是指 B 细胞耐受性丧失，导致产生针对多种器官特异性和器官非特异性抗原抗体。 HLA 和 SS 之间的关联仅限于具有抗 SSA/Ro 或抗 SSB/La 抗体的患者。抗 Ro 和抗 La 的血清阳性与更严重的疾病和更长的疾病持续时间有关，且从干燥综合征患者的唾液腺中发现它们的高丰度表明它们在 SS 发病机制中的重要作用。

除遗传学，与 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化或 microRNA 表达相关的表观遗传异常可能在包括干燥综合征在内的自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用，尽管该领域的研究非常有限。

环境诱因

环境因素，如腺病毒感染，可促使上皮细胞通过 toll 样受体激活不依赖 HLA 的先天免疫系统。尽管许多传染性外源性因子与干燥综合征的发病机制有关，例如 Epstein-Barr 病毒 (EBV)、人类 T 淋巴细胞病毒 1 和丙型肝炎病毒，但它们与干燥综合征的关联似乎较弱。虽然 EBV 存在于正常个体的唾液腺中，但据报道，随着 EBV DNA 水平的增加，干燥病患者的 EBV 再激活发生率很高。这表明病毒再激活和淋巴浸润无法控制干燥综合征中的 EBV 复制，导致靶器官中免疫反应的启动或持续存在。尽管如此，在干燥综合征患者的病变中，EBV 的再激活究竟是如何被诱导的，以及病毒再激活过程中涉及哪些特定的分子机制，仍有待阐明。

炎 症

干燥综合征病变中的上皮细胞是炎症过程的诱导和延续的积极参与者。环境和激素因素与适当的遗传背景相结合，认为会引发干燥综合征，该综合征会失调上皮细胞并允许异常归巢和激活树突状细胞 (DC)、T 细胞和 B 细胞。树突状细胞是处理抗原物质并将其呈递给其他 T 细胞的抗原呈递细胞。随着淋巴细胞响应趋化因子和特异性粘附分子迁移到腺体中，T 细胞与上皮细胞相互作用。上皮细胞被相邻 T 细胞产生的促炎细胞因子（IL-1β、IFN-γ 和 TNF）进一步激活。浆细胞样树突状细胞在靶组织中的早期积累，产生高水平的 1 型干扰素，似乎很重要，因为这些细胞可以通过淋巴细胞在组织中的异常滞留及其随后的激活进一步失调免疫反应。 IFN-α 刺激上皮细胞、DC 和 T 细胞产生 B 细胞激活因子 (BAFF)。 BAFF 刺激异常的 B 细胞成熟，导致自身反应性 B 细胞的出现，这些 B 细胞局部产生自身抗体，形成一种生发中心样结构（GC 样），这也是淋巴瘤发生的位置（淋巴瘤的起源）。

程序性细胞死亡

认为细胞凋亡失调（程序性细胞死亡）在多种自身免疫性疾病的发病机制中起作用，尽管在干燥综合征中的作用有争议。 Fas 和 Fas 配体蛋白在原发性 Sjögren 患者中均过表达，而与健康人相比，Sjögren 患者的腺泡和导管上皮细胞中已知可下调细胞凋亡的 BCL-1 的表达显著降低。 原位研究未显示腺上皮细胞凋亡增加，但确实显示浸润单核细胞凋亡减少。 细胞凋亡减少也与腺体中发现的自身反应性 B 细胞的积累有关。 干燥综合征中表达的自身抗体与细胞凋亡的关系仍在研究中。

激素因素

性激素似乎影响体液和细胞介导的免疫反应，认为雌激素是导致性免疫二态性的最大因素之一。 雌激素缺乏似乎在干燥综合征的发生中起作用。 已经假设向眼表施用雄激素可以作为干眼症的有效治疗。

诊 断

干燥综合征 (SS) 的诊断因患者可能表现出系列症状以及干燥综合征症状与其他疾病症状之间的相似性而变得复杂。此外，患有 SS 症状的患者会选择不同的专科治疗，这会使诊断变得困难。由于眼干和口干是非常常见的症​​状，且经常发生在 40 岁以上的人群中，受影响者可能认为这些症状与年龄有关，因此忽略。一些药物会引起类似于干燥综合征的症状。

可以进行血液检查以确定患者是否具有高水平的指示该病症的抗体，例如抗核抗体 (ANA) 和类风湿因子（因为干燥综合征经常继发于类风湿性关节炎），这些与自身免疫性疾病有关。典型 SS ANA 模式是SSA/Ro和SSB/La，其中anti-SSB/La更为具体；抗 SSA/Ro 与许多其他自身免疫疾病有关，但通常存在于 SS 中，但抗 SSA 和抗 SSB 测试在 SS 中通常不呈阳性。

孟加拉玫瑰色测试使用测量泪腺状态和功能的染色剂。该测试涉及将无毒染料玫瑰红放在眼上。染料独特的颜色有助于确定泪膜状态和功能以及泪液蒸发的速度。明显的颜色变化可能表明 SS，但确认这种情况需要许多相关诊断工具。

斯奇默 (Schirmer) 检测眼泪产生：将一条滤纸放在下眼睑内五分钟，然后用尺子测量湿度。产生小于 5 mm 的液体通常表示 SS。此种测量分析因人而异，具体取决于其他与眼睛相关的状况和进行测试时使用的药物。裂隙灯检查可揭示眼表面干燥。

口干和口腔干燥的症状是由唾液腺（腮腺、下颌下腺和舌下腺）产生的唾液减少引起。为检查唾液腺状态和唾液产生，进行唾液流速测试，要求患者尽可能多地吐到杯子里，然后收集唾液样本并称重。该测试的结果可以确定唾液腺是否功能正常。产生的唾液不足可能意味着该人患有 SS。另一种测试是非刺激的全唾液流收集，其中人每分钟向试管吐一次口水，持续 15 分钟。最终收集小于 1.5 ml认为是阳性。

唇/唾液腺活检采集组织样本，可揭示聚集在唾液腺周围的淋巴细胞，以及炎症对这些腺体的损害。该检查包括从内唇/唾液腺中取出组织样本并在显微镜下检查。此类活组织检查中，诊断干燥综合征口腔成分的唯一最重要测试结果可能是焦点评分，即在 4 mm2 腺体切片中含有至少 50 个炎性细胞的单核细胞浸润数量。 奇肖姆·梅森 (Chisholm-Mason) 等级也广泛用于唾液腺活检（见表）。

以唾液腺图的形式放射学程序可作为干燥综合征的可靠和准确检测。 将造影剂注入腮腺管，腮腺管从面颊开口进入与上第二磨牙颈部相对的口腔前庭。 该测试旨在检测唾液腺导管（即腮腺导管）中的任何阻塞以及流入口腔的唾液量。

对于干燥综合征，通过电化学皮肤电导的催汗功能可能有助于诊断过程。

干燥综合征可以排除在既往接受过头颈部放射治疗、获得性免疫缺陷综合征、既往淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病和使用抗胆碱能药物的人群。

预 防

由于干燥综合征 (SS) 作为自身免疫性疾病的复杂性，因此不存在预防机制，但改变生活方式可减少与发展为 SS 相关的风险因素，或降低已确诊患者病情的严重程度。 饮食与许多自身免疫相关疾病（包括 SS）中的炎症密切相关。 一项实验研究得出结论，SS 患者通常对与炎症直接相关的谷蛋白表现出高度敏感性。 适度运动对 SS 患者也有帮助，主要是减轻肺部炎症的作用。

西式治疗

干燥综合征的治愈方法或特定治疗方法都不能永久恢复腺体分泌。 治疗通常是对症和支持性。

眼部干燥

人工泪液等水分替代治疗可缓解干眼症症状。 问题更严重的患者使用护目镜增加局部湿度或插入泪管塞以帮助将泪液留在眼表更长时间。

此外，环孢素可通过抑制破坏泪液分泌的炎症治疗慢性干眼症。 还提供有助于刺激唾液流动的处方药，例如 cevimeline (Evoxac) 和毛果芸香碱。 

Salagen 是人造形式的毛果芸香碱，可用于帮助产生眼泪以及口腔和肠道中的唾液。 它来自jaborandi 植物。

阴道干燥

患有干燥综合征的女性经常报告阴道干燥、外阴痛和性交困难（性交疼痛）； 建议使用润滑剂以帮助减轻阴道和外阴区干燥可能导致的刺激或疼痛。

肌肉骨骼症状

非甾体抗炎药 (NSAID) 可用于治疗肌肉骨骼症状。 对于有严重并发症者，可开具皮质类固醇或免疫抑制药物，有时还需要静脉注射免疫球蛋白。 此外，改善疾病的抗风湿药物（如甲氨蝶呤）可能有所帮助。 羟氯喹是另一种选择，通常认为比甲氨蝶呤更安全。 然而，这些处方药具有系列副作用，例如恶心、食欲不振、头晕、脱发、胃痛/痉挛、头痛、肝毒性和增加感染风险。 此外，那些服用药物抑制免疫系统者以后更容易患肿瘤。

全身症状

全身症状，包括疲劳、关节疼痛、肌炎和神经病变，通常使用通过 B 细胞病理学起作用的生物免疫抑制药物，如利妥昔单抗和贝利尤单抗，与传统免疫抑制方案相比毒性更低。

牙齿保健

预防性牙科治疗也是必要的（并且经常被患者忽视），因为与口腔干燥症相关的唾液缺乏为导致蛀牙的细菌增殖创造理想环境。 治疗方法包括在家中局部使用氟化物以加强牙釉质，并由牙科保健员经常清洁牙齿。 现有的蛀牙也必须进行治疗，因为蛀牙延伸到牙齿中并不能仅通过牙齿清洁来有效治疗，并且很可能扩散到牙髓中，导致失去活力，需要拔牙或牙根治疗。 这种治疗方案与所有口干症患者相同，例如接受头颈部放射治疗的患者，往往会损害唾液腺； 这些腺体比其他身体组织更容易受到辐射。

中医辩证治疗

1. 燥邪伤津证

    症状：口、眼、鼻干燥少津，干咳无痰或痰少黏稠，难以略出，常伴有关节、肌肉疼痛，胸痛，发热，头痛，溲黄便秘，舌红，苔薄黄而干，脉细数。

    治法：润燥生津。

2. 脾胃阴虚证

    症状：舌干口燥，干呕呃逆，饥不欲食，胃脘隐痛，大便干结，舌红少津，脉细数。

    治法：健脾益胃，养阴生津。

3. 肺肾阴虚证

    症状：口干咽燥，声音嘶哑，咳嗽少痰，心烦少寐，骨蒸潮热，腰膝酸软，舌红，苔少，脉细数。

    治法：清肺益肾，滋阴生津。

4. 气虚血瘀证

    症状：口干咽燥，眼干目涩，气短乏力，活动后加重，头晕目眩，皮肤粗糙，色暗发斑，四肢关节疼痛或屈伸不利，舌质暗少津，或青紫有瘀点，脉细涩。

    治法：益气活血化瘀。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

已发表关于干燥综合征患者生存的研究在各个方面都受到限制，可能是由于样本量相对较小，以及继发性干燥综合征与其他自身免疫性疾病相关的事实。多项研究结果表明，与其他自身免疫性疾病相比，干燥综合征与恶性非霍奇金淋巴瘤的发病率显著相关。约 5% 的 SS 患者发展为某种形式的恶性淋巴肿瘤。重症患者比轻度或中度患者更容易患淋巴瘤。最常见的淋巴瘤是唾液结外边缘区 B 细胞淋巴瘤（唾液腺中的 MALT 淋巴瘤）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。

原发性干燥综合征患者的淋巴瘤形成认为是多步骤过程，第一步是慢性刺激自身免疫 B 细胞，尤其是在疾病靶向部位产生类风湿因子的 B 细胞。增加致癌突变的频率，导致自身免疫 B 细胞激活检查点的功能障碍转化为恶性肿瘤。一项研究发现得出结论，自身免疫 B 细胞持续刺激导致 B 细胞中具有特定后果的基因发生细微生发异常，是淋巴瘤易感性的基础。

除恶性非霍奇金淋巴瘤发病率显著升高外，干燥症患者的特定器官相关功能仅表现出适度或临床不显著恶化，解释干燥症患者与其他人群相比死亡率仅略有增加的原因。

干燥综合征与高疾病负担相关，已显示显著降低生活质量，且因残疾率增加而对工作能力产生重大影响。生活质量降低与存在其他慢性病，如类风湿性关节炎、狼疮和纤维肌痛有关。

流行病学

干燥综合征 (SS) 是第 2 常见自身免疫性疾病，仅次于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。 SS 的发生率没有地域差异。世界所有地区都报告干燥综合征，尽管尚未对区域发病率充分研究。根据确定患病率的标准，研究估计美国 SS 患病率在 500,000 至 200 万人。对 SS 患病率的更广泛研究范围很广，一些报道高达 3% 的人口患病率。一些研究报告说，该综合征的发病率每年每 100,000 人有 3 - 6 人。

10 名 SS 患者中有 9 名是女性。除女性患病率外，一级亲属患有自身免疫性疾病和既往怀孕也被确定为流行病学风险因素。尽管男性的风险较低，但男性的原发性 SS 往往代表更严重的疾病形式。种族和民族在疾病流行中的作用尚不清楚。

虽然干燥综合征发生在所有年龄组，但平均发病年龄在 40 - 60 岁。尽管多达一半的病例可能未诊断或未报告。SS 的患病率通常随着年龄的增长而增加。

据报道，30-50% 的类风湿性关节炎患者和 10-25% 的系统性红斑狼疮患者患有干燥综合征。