甲状旁腺机能亢进

赵砚峰 2021/10/31 写于合肥

概 述

甲状旁腺机能亢进是血液中甲状旁腺激素 (PTH) 水平升高。这是由甲状旁腺疾病（原发性甲状旁腺机能亢进）或对外部刺激的反应（继发性甲状旁腺机能亢进）引起。甲状旁腺机能亢进症的症状是由于甲状旁腺激素产生增加引起血钙异常或升高而离开骨骼并流入血流。健康人群，当血钙水平较高时，甲状旁腺激素水平应较低。 长期存在甲状旁腺机能亢进，最常见的症状是肾结石。其他症状包括骨痛、虚弱、抑郁、意识模糊和排尿增加。原发性和继发性都可能导致骨质疏松。

80% 的病例，原发性甲状旁腺机能亢进症是由甲状旁腺腺瘤单一良性肿瘤引起。其余大部分是由于这些腺瘤中的几个。极少数可能是由于甲状旁腺癌。继发性甲状旁腺机能亢进通常是由于维生素 D 缺乏、慢性肾病或其他低血钙原因引起。原发性甲状旁腺机能亢进症的诊断是通过血液中发现升高的钙和甲状旁腺激素 (PTH)。 

原发性甲状旁腺机能亢进只能通过切除腺瘤或过度活跃的甲状旁腺治愈。没有症状者，可能只需要轻度升高的血钙水平、正常肾和正常骨密度监测。药物西那卡塞也可用于降低无法进行手术的患者的 PTH 水平，尽管不是治愈方法。对于血钙水平非常高的患者，治疗包括大量静脉注射生理盐水。继发性甲状旁腺机能亢进患者应纠正低维生素 D，对于原发性甲状旁腺机能亢进症患者，术前低维生素 D 存在争议。甲状旁腺切除术后应纠正低维生素 D 水平。 

原发性甲状旁腺机能亢进是最常见的类型。发达国家，每千人中有 1~4 人受到影响。女性发生率是男性的 3 倍，通常在 50~ 60 岁之间诊断，此之前并不少见。此种疾病在 1700 年代首次描述。1800 年代后期确定为与甲状旁腺有关。手术作为治疗方法于 1925 年首次进行。

临床表现

原发性甲状旁腺机能亢进，约 75% 无症状。虽然多数原发性患者在诊断时没有症状，但“无症状”的定义不明确，仅代表那些没有“明显的临床后遗症”者，例如肾结石、骨病或高血钙危象。这些“无症状”患者可能有其他症状，如抑郁、焦虑、胃肠道不适和神经肌肉问题，这些都不算作症状。由于其他原因，这个问题通常是在血液检查过程中偶然发现，测试结果显示血液中的钙含量高于正常值。许多人只有非特异性症状。 

高钙血症的常见表现包括虚弱和疲劳、抑郁、骨痛、肌肉酸痛（肌痛）、食欲下降、恶心和呕吐、便秘、胰腺炎、多尿、烦渴、认知障碍、肾结石、眩晕和骨质减少或骨质疏松症。放射学，甲状旁腺机能亢进症具有橄榄球衫脊柱的病理学发现。临床检查很少能检测到甲状旁腺腺瘤。 手术切除甲状旁腺肿瘤可消除大多数患者的症状。 

在由于维生素 D 吸收不足导致继发性甲状旁腺机能亢进，甲状旁腺机能正常； 临床问题是由骨吸收引起，表现为骨综合症，如佝偻病、骨软化症和肾性骨营养不良。

原 因

辐射暴露会增加原发性甲状旁腺机能亢进的风险。包括多发性内分泌肿瘤综合征在内的许多遗传病症也会增加风险。甲状旁腺腺瘤与滴滴涕有关，但因果关系尚未确定。

发病机制

正常甲状旁腺测量血液中的离子钙 (Ca2+) 浓度并相应分泌甲状旁腺激素； 如果离子钙高于正常水平，PTH 的分泌就会减少，当 Ca2+ 水平下降，甲状旁腺激素的分泌就会增加。 

如果钙水平异常低，就会发生继发性甲状旁腺机能亢进症。 正常腺体通过持续高速分泌甲状旁腺激素作出反应。通常发生在血液中 。1,25 二羟基维生素 D3 水平较低且存在低钙血症时。 缺乏 1,25 二羟基维生素 D3 可能是由于饮食中维生素 D 摄入不足，或皮肤未暴露在阳光下，因此身体无法从胆固醇中制造自身的维生素 D。所导致的维生素 D 缺乏症通常是由于这两种因素的部分结合。 维生素 D3（或胆钙化醇）被肝转化为 25-羟基维生素 D（或骨化二醇），从那里通过循环运输到肾，并转化为活性激素 1,25 二羟基维生素 D3。因此，继发性甲状旁腺机能亢进症的第 3 个原因是慢性肾病。 此处制造 1,25 二羟基维生素 D3 的能力受到损害，导致低钙血症。

诊 断

诊断金标准是 PTH (甲状旁腺激素) 免疫测定。 一旦确认 PTH 升高，诊断的目标就是通过获取血清钙水平确定甲状旁腺机能亢进症是原发性还是继发性起源：

三发性甲状旁腺机能亢进症具有高 PTH 和高血清钙。 通过慢性肾机能衰竭和继发性甲状旁腺机能亢进症病史，可与原发性甲状旁腺机能亢进症区分。

甲状旁腺机能亢进可引起高氯血症并增加肾碳酸氢盐丢失，可导致正常阴离子间隙代谢性酸中毒。

鉴别诊断

家族性良性低尿钙性高钙血症可出现类似实验室变化。然而，此种情况下，钙肌酐清除率通常低于 0.01。

血液检测

完整 PTH (甲状旁腺激素)

原发性甲状旁腺机能亢进者，甲状旁腺激素 (PTH) 水平在钙升高的情况下升高或 “异常正常”。 通常，受影响患者的 PTH 水平随时间变化很大，且（与 Ca 和 Ca++ 水平一样）必须重新测试几次才能看到模式。 目前公认的 PTH 检测是完整的 PTH，只检测相对完整和具有生物活性的 PTH 分子。 较早的测试通常检测到其他不活跃的片段。 即使完整的 PTH 在肾机能障碍患者也可能不准确。如果在验血前几天摄入生物素，则完整的 PTH 血液测试可能会错误地低。

钙水平

原发性甲状旁腺机能亢进或三发性甲状旁腺机能亢进情况下，PTH 升高会导致血清钙升高（高钙血症），原因如下：

  1. 增加骨吸收，使钙从骨骼流向血液

  2. 钙的肾清除率降低

  3. 增加肠道钙吸收

血清磷酸盐

原发性甲状旁腺机能亢进症，由于肾小管中磷酸盐重吸收减少，血清磷酸盐水平异常低。 然而，这仅出现在约 50% 的案例。 与继发性甲状旁腺机能亢进症形成对比，在继发性甲状旁腺机能亢进症中，血清磷酸盐水平通常因肾疾病而升高。

碱性磷酸酶

碱性磷酸酶水平通常在甲状旁腺机能亢进症中升高。 原发性甲状旁腺机能亢进症，水平可能保持在正常范围，但鉴于血浆钙水平升高，是不适当的正常。

核医学

锝扫描是核医学中识别甲状旁腺机能亢进症（或甲状旁腺腺瘤）的程序。外科医生使用定位异位甲状旁腺腺瘤，最常见于前纵隔。

分 类

原发性

原发性甲状旁腺机能亢进是由甲状旁腺自身机能亢进引起。 PTH 分泌过多是由于甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生或罕见的甲状旁腺癌。 此种疾病的特征通常是 4 重征：结石、骨、呻吟和精神暗示，分别指存在肾结石、高钙血症、便秘和消化性溃疡以及抑郁症。 

少数是多发性内分泌肿瘤 (MEN) 综合征的一部分，无论是 1 型（由 MEN1 基因突变引起）还是 2a 型（由 RET 基因突变引起），也是 与肾上腺嗜铬细胞瘤有关。 与甲状旁腺肿瘤相关的其他突变包括 HRPT2 和 CASR 基因突变。 

接受长期锂盐治疗的双相情感障碍患者患甲状旁腺机能亢进症的风险增加。长期服用锂的患者，15%~20% 钙水平升高。 然而，这些患者中只有少数具有明显升高的甲状旁腺激素水平和甲状旁腺机能亢进临床症状。 锂相关甲状旁腺机能亢进通常由单个甲状旁腺腺瘤引起。

继发性

继发性甲状旁腺机能亢进是由于甲状旁腺响应低钙血症（低血钙水平）而生理性（即适当）分泌甲状旁腺激素 (PTH)。 常见原因是维生素 D 缺乏症（由缺乏阳光、饮食或吸收不良引起）和慢性肾机能衰竭。 

缺乏维生素 D 会导致肠道对钙吸收减少，从而导致低钙血症和甲状旁腺激素分泌增加。 增加骨吸收。慢性肾机能衰竭者，问题更具体地是无法将维生素 D 转化为肾中的活性形式。 肾机能衰竭引起的继发性甲状旁腺机能亢进骨病称为肾性骨营养不良。 

三发性

三发性甲状旁腺机能亢进见于长期继发性甲状旁腺机能亢进患者，最终导致甲状旁腺增生和对血清钙水平反应丧失。 此种疾病最常见于终末期肾病患者，是自主活动。

西式治疗

治疗取决于甲状旁腺机能亢进症的类型。

原发性

有症状的原发性甲状旁腺机能亢进患者受益于甲状旁腺切除术：切除甲状旁腺肿瘤（甲状旁腺腺瘤）手术。 手术适应症是：

  1. 有症状的甲状旁腺机能亢进症

  2. 无症状甲状旁腺机能亢进症具有以下任何一项：

    24 小时尿钙 > 400 毫克（见下文脚注）

    血清钙高于正常上限 1 mg/dl

    肌酐清除率比患者年龄正常值低 > 30%

    骨密度 > 低于峰值的 2.5 个标准差（即 T 值 -2.5）

    年龄 < 50 岁

2020 年的 Cochrane 系统评价比较微创甲状旁腺切除术和传统使用的双侧颈部探查手术，但没有发现任何一种方法在益处或风险方面优于另一种方法。 

手术很少会导致甲状旁腺机能减退症。

继发性

继发性甲状旁腺机能亢进症患者，高 PTH 水平是对低钙的适当反应，治疗必须针对根本原因（通常是维生素 D 缺乏或慢性肾机能衰竭）。 如果成功，PTH 水平会恢复到正常水平，除非 PTH 分泌已变得自主（三发性甲状旁腺机能亢进症）。

拟钙剂

拟钙剂（如西那卡塞）是潜在的治疗方法，适用于某些患有严重高钙血症和原发性甲状旁腺机能亢进症且无法进行甲状旁腺切除者，以及用于透析继发性甲状旁腺机能亢进症者。慢性肾病透析患者使用拟钙剂治疗继发性甲状旁腺机能亢进症不会改变早期死亡的风险； 然而，确实降低需要进行甲状旁腺切除术的可能性。治疗存在低血钙水平和呕吐风险。

注

尽管甲状旁腺激素 (PTH) 促进肾小管液中钙重吸收，从而降低尿钙排泄率，但作用仅在给定的血浆离子钙浓度下才明显。 每天排泄到尿液中的钙量的主要决定因素是血浆离子钙浓度。 因此，在原发性甲状旁腺机能亢进症，尽管血液中的 PTH 水平很高，但每天从尿液中排出的钙量会增加，因为甲状旁腺机能亢进症会导致高钙血症，从而增加尿钙浓度（高钙尿症）。 因此，肾结石通常是甲状旁腺机能亢进症的第一迹象，特别是因为高钙尿症伴随尿磷酸盐排泄增加（高血浆 PTH 水平的直接结果）。 钙和磷酸盐一起沉淀为不溶于水的盐，很容易形成固体“结石”。

中医辩证治疗

1. 肝肾阴虚证

    症状：骨痛、腰膝酸软、五心烦热，可能伴随尿频、耳鸣等症状。

    治法：滋阴降火。

2. 脾肾阳虚证

    症状：畏寒肢冷、浮肿便溏，可能出现纳差、面色苍白等症状。

    治法：温补脾肾。

3. 气滞血瘀证

    症状：局部刺痛、舌质紫暗，可能伴有皮肤甲错、脉涩等表现。多因情志不畅或外伤导致。

    治法：活血化瘀。

4. 痰湿内阻证

    症状：体胖痰多、头重如裹，可能伴随口黏、苔腻等症状。常因饮食不节或脾失健运引起。

    治法：化痰祛湿。

5. 气血两虚证

    症状：乏力眩晕、面色萎黄，可能有心悸、气短等表现。多由久病耗伤或失血过多所致。

    治法：益气养血。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。