桥本氏甲状腺炎

赵砚峰 2023/11/1 写于临泉

概 述

桥本甲状腺炎又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎和桥本病，是甲状腺逐渐受损的自身免疫性疾病。早期，症状可能没有注意到。随时间推移，甲状腺扩大，形成无痛性甲状腺肿。有些人最终会出现甲状腺功能减退，伴随着体重增加、疲劳、便秘、抑郁、脱发和全身疼痛。多年后，甲状腺通常缩小。潜在的并发症包括甲状腺淋巴瘤。此外，由于未经治疗的桥本病患者通常会出现甲状腺功能减退症，进一步的并发症可能包括但不限于高胆固醇、心脏病、心力衰竭、高血压、粘液水肿和潜在的妊娠问题。

桥本甲状腺炎认为是遗传和环境因素共同作用的结果。风险因素包括该病的家族史和患有另一种自身免疫性疾病。通过血液 TSH、T4 和抗甲状腺自身抗体检测确诊。其他可能产生类似症状的疾病包括 Graves 病和无毒性结节性甲状腺肿。

桥本甲状腺炎通常用左旋甲状腺素治疗。如果不存在甲状腺功能减退症，一些人可能建议不进行治疗，另一些人可能会进行治疗，试图缩小甲状腺肿大小。受影响者应避免食用大量碘；然而，需要足够的碘，尤其是在怀孕期间。治疗甲状腺肿很少需要手术。

桥本甲状腺炎影响约 5% 的白种人生活中的某个阶段。通常在 30-50 岁开始，女性比男性更常见。这种疾病的发病率似乎在增加。1912 年，日本内科医生桥本白鲁首次描述。1957年，认为是自身免疫性疾病。

临床表现

许多症状可归因于桥本甲状腺炎的发生。最常见的症状包括：疲劳、体重增加、脸色苍白或浮肿、感觉寒冷、关节和肌肉疼痛、便秘、头发干燥和稀疏、月经过多或月经不规律、抑郁、惊恐障碍、心率减慢，以及怀孕和维持怀孕的问题。

桥本氏病在女性中的发病率约是男性的 7 倍。它可能发生在青少年和年轻女性，更常见于中年，尤其是男性。患桥本氏病的人通常有患有甲状腺或其他自身免疫性疾病的家庭成员，有时自己也有其他自身免疫性疾病。

桥本甲状腺炎患者的甲状腺可能变硬、变大、分叶状，但甲状腺的变化也可能不可见。甲状腺肿大是由于淋巴细胞浸润和纤维化，而不是组织肥大。虽然在滤泡最初破坏中的作用尚不清楚，但抗甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体是相关，因为它们可以作为检测疾病及其严重程度的标志物。认为是 T 细胞介导的腺体破坏次级产物。

还表现为白细胞（主要是 T 淋巴细胞）侵入甲状腺组织。甲状腺淋巴瘤是罕见但严重并发症，通常为 B 细胞型非霍奇金淋巴瘤。

危险因素

单卵双生子的研究证实这一强大的遗传成分，一致性为 38–55%，循环甲状腺抗体的一致性甚至更高，与临床表现无关（单卵双生子高达 80%）。在双卵双胞胎中，这两个结果都没有达到相似的程度，这为高遗传病因学提供强有力的支持。

影响甲状腺功能的药物

某些药物或药物与改变和干扰甲状腺功能有关。在这些药物中，有两种主要的干扰机制。

干扰机制之一是药物改变甲状腺激素血清转移蛋白。雌激素、三苯氧胺、海洛因、美沙酮、氯贝特、5-氟鲁拉齐、米托坦和奋乃静都会增加甲状腺结合球蛋白（TBG）的浓度。雄激素、合成代谢类固醇（如达那唑）、糖皮质激素和缓释烟酸都会降低 TBG 浓度。速尿、芬诺氟酸、甲芬那酸、水杨酸盐、苯妥英钠、地西泮、磺脲类、游离脂肪酸和肝素都会干扰甲状腺激素与 TBG 和/或转甲状腺素的结合。

药物干预甲状腺功能的另一个机制是改变甲状腺激素的甲状腺外代谢。丙基硫氧嘧啶、糖皮质激素、丙醇、离子造影剂、胺碘酮和氯丙咪嗪均抑制 T4 和T3 的转化。苯巴比妥、利福平、苯妥英钠和卡马西平都能增加肝脏代谢。最后，胆甾胺、科尔斯蒂波尔、氢氧化铝、硫酸亚铁和硫糖铝都是降低 T4 吸收或增强排泄的药物。

HLA 基因

第一个与自身免疫性甲状腺疾病相关的基因位点是染色体 6p21 的主要组织相容性复合体（MHC）区域。它编码 hla。特异性 HLA 等位基因与自身抗原甲状腺肽具有更高的亲和力，可促进自身免疫性甲状腺疾病的发展。具体来说，在桥本氏病中，已经证实了甲状腺细胞上 HLA II 的异常表达。可以呈现甲状腺自身抗原并引发自身免疫性甲状腺疾病。桥本氏病的易感性等位基因并不一致。据报道，在白种人中，各种等位基因与该疾病有关，包括 DR3、DR5 和DQ7。

CTLA-4 基因

该基因是与自身免疫性甲状腺疾病相关的第二个主要免疫调节基因。CTLA-4 基因多态性可能有助于减少对 T 细胞增殖的抑制，增加自身免疫反应的易感性。CTLA-4 是主要的甲状腺自身抗体易感基因。通过全基因组连锁分析证明 CTLA-4 区域与甲状腺自身抗体的存在有关。CTLA-4 确认为甲状腺自身抗体的主要位点。

蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 22 型基因 PTPN 22

PTPN 22 是最近发现的与自身免疫性甲状腺疾病相关的免疫调节基因。它位于染色体 1p13，在淋巴细胞中表达。是 T 细胞活化的负调节因子。该基因突变是许多自身免疫性疾病的危险因素。较弱的 T 细胞信号可能导致自身反应性 T 细胞的胸腺缺失受损，PTPN22 功能增强可能导致调节性 T 细胞受到抑制，从而保护自身免疫。

免疫相关基因

IFN-γ 促进细胞介导的抗甲状腺突变细胞毒性，导致 IFN-γ 产生增加与甲状腺功能减退的严重程度相关。严重甲状腺功能减退症与导致 IL-4（Th2 细胞因子抑制细胞介导的自身免疫）分泌减少、TGF-β（细胞因子产生抑制剂）分泌减少、和 FoxP3 突变相关，FoxP3 是 Tregs 发育的重要调节因子。桥本病的发展与 TNF-α（IFN-γ产生的刺激因子）基因突变有关，导致其浓度升高。

可预防的环境因素，包括高碘摄入、硒缺乏、传染病和某些药物，与遗传易感个体自身免疫性甲状腺疾病的发展有关。

过量碘摄入

过量碘摄入是引发甲状腺自身免疫的公认的环境因素。在碘供应量较高的地区，甲状腺自身抗体的患病率较高。碘可能促进甲状腺自身免疫的几种机制已经被提出。碘暴露导致甲状腺球蛋白的高碘化，通过产生新的含碘表位或暴露隐蔽的表位来增加其免疫原性。它可能促进 APC 的呈递，增强 T 细胞受体的结合亲和力，并激活特异性 T 细胞。

碘暴露已被证明会增加活性氧的水平。它们增强甲状腺滤泡细胞上细胞内粘附分子-1 的表达，从而将免疫活性细胞吸引到甲状腺中。

碘对甲状腺细胞有毒，因为高活性氧可能与膜脂和蛋白质结合。它会导致甲状腺细胞损伤和自身抗原的释放。碘还促进滤泡细胞凋亡，并对免疫细胞产生影响（树突状细胞的成熟增强，T 细胞数量增加，刺激 B 细胞免疫球蛋白的产生）。

丹麦碘摄入量和甲状腺疾病调查的数据显示，在中度和轻度缺碘的两个队列（男性和女性）中，女性的甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体水平较高，两种抗体的患病率随着年龄的增长而增加。

女性易感

对健康的丹麦双胞胎进行的研究分为三组（同性单合子和双合子，以及异性双生子对），估计男性对甲状腺过氧化物酶抗体敏感性的遗传贡献为 61%，女性为 72%，男性对甲状腺球蛋白抗体敏感性的贡献为 39%，女性为 75%。

女性在甲状腺自身免疫中的高度优势可能与 X 染色体有关。它包含负责免疫耐受的性别和免疫相关基因。据报道，外周血白细胞 X 染色体单体率较高的患者甲状腺自身免疫发病率较高。

另一个潜在的机制可能是 X 染色体失活，导致 X-连锁自身抗原从胸腺中出现并丧失 T 细胞耐受性。

患有其他自身免疫性疾病是患桥本甲状腺炎的风险因素，反之亦然。最常与桥本甲状腺炎相关的自身免疫性疾病包括乳糜泻、1 型糖尿病、白癜风和脱发。

涉及的基因在不同的种族群体中有所不同，染色体疾病患者的发病率增加，包括特纳综合征、唐氏综合征和克氏综合征，通常与抗甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶的自身抗体有关。随着细胞毒性免疫反应的进行，这些细胞的逐渐耗竭导致原发性甲状腺功能减退程度更高，表现为 T3/T4 水平较低，TSH 代偿性升高。

病理生理学

桥本氏甲状腺炎的发病机制多种多样。

甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白和 TSH 受体可能存在多种自身抗体，尽管一小部分人可能没有这些抗体。正如各种双胞胎研究所表明的，一定比例的人群可能也有这些抗体，而不会发展成桥本甲状腺炎。然而，抗体依赖性、细胞介导的细胞毒性是桥本甲状腺炎凋亡下降的一个重要因素。针对辅助性T淋巴细胞（CD4+T细胞）影响的细胞介导免疫反应，激活细胞毒性 T 淋巴细胞（CD8+T 细胞）是甲状腺细胞破坏的核心。正如 IV 型超敏反应的特点一样，巨噬细胞的募集是辅助性T淋巴细胞激活的另一个效应，Th1 轴淋巴细胞在甲状腺组织内产生炎性细胞因子，进一步激活巨噬细胞，并迁移到甲状腺中，产生直接效应。

甲状腺的大体形态变化见于全身肿大，其局部结节性和不规则性远高于弥漫性（如甲状腺机能亢进）。虽然包膜完好无损，腺体本身与周围组织仍有区别，但显微镜检查可以提供更清晰的损伤程度指示。

组织学上，超敏反应被视为淋巴细胞，尤其是血浆 B 细胞的弥漫性实质浸润，通常可被视为次级淋巴滤泡（生发中心，不要与构成甲状腺的通常存在的充满胶质的滤泡混淆）。胶体体的萎缩由 Hürthle 细胞排列，这些细胞具有强烈的嗜酸性颗粒细胞质，是构成甲状腺滤泡衬里的正常立方细胞的化生。严重的甲状腺萎缩通常表现为更密集的胶原纤维带，留在甲状腺囊的范围内。

诊 断

诊断通常通过检测血清中抗甲状腺过氧化物酶抗体水平升高来进行，但血清阴性（无循环自身抗体）的甲状腺炎也是可能的。

由于初始甲状腺功能减退的症状相对非特异性，桥本甲状腺炎常被误诊为抑郁症、环胸腺病、经前综合征、慢性疲劳综合征、纤维肌痛，而勃起功能障碍或焦虑症的发病率较低。肉眼检查，常出现触摸不痛的硬性甲状腺肿；甲状腺功能减退症的其他症状，如眶周粘液水肿，取决于反应进展的当前状态，尤其是考虑到临床相关甲状腺功能减退症通常是逐渐发展的。检测促甲状腺激素（TSH）、游离T3、游离T4、抗甲状腺球蛋白抗体（抗Tg）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（抗 TPO 或 TPOAb）和抗微体抗体有助于获得准确诊断。由于暂时性甲状腺毒症，患者的早期评估可能出现甲状腺球蛋白水平升高，因为甲状腺内的炎症导致甲状腺滤泡储存甲状腺球蛋白的完整性受损；垂体前叶的 TSH 分泌随着血清甲状腺激素降低引起的负反馈抑制的减少而增加。通常，T4 是甲状腺功能减退症首选的甲状腺激素检测。人体暴露于大量以前分离的甲状腺酶中，被认为会加剧耐受性下降，导致疾病后期出现更明显的症状。甲状腺细胞相关组织的淋巴细胞浸润通常导致甲状腺内生发中心发育的组织学显著发现。

桥本的躁狂症被称为普拉萨德综合征（Prasad's syndrome），是最早描述它的精神病医生阿肖克·普拉萨德（Ashok Prasad）之后的症状。

西式治疗

管理激素水平

由桥本甲状腺炎引起的甲状腺功能减退症可用甲状腺激素替代剂治疗，如左旋甲状腺素、三碘甲状腺素或干燥的甲状腺提取物。每天服用一次的药片通常可以保持甲状腺激素水平正常。多数情况下，治疗需要在患者的余生中进行。如果甲状腺功能减退是由桥本甲状腺炎引起，建议 TSH 水平保持在 3.0 mIU/l以下。

中医辩证治疗

1. 肝郁气滞证

    症状：甲状腺肿大，质地稍硬，伴有情志抑郁、胸胁胀满、食欲不振、大便溏薄等。

    治法：疏肝理气。

2. 脾肾阳虚证

    症状：甲状腺肿大较明显，质地偏硬，畏寒肢冷、面色苍白、神疲乏力、腰膝酸软、大便溏泄等。

    治法：温补脾肾。

3. 肝郁脾虚证

    症状：甲状腺肿大，质地稍硬，伴有情志抑郁、胸胁胀满、食欲不振、大便溏薄等。

    治法：疏肝健脾，化痰散结。

4. 阴虚火旺证

    症状：未明确提及典型全身症状，主要针对甲状腺局部及情绪表现，如甲状腺肿大，烦热，失眠，多梦，口干咽燥等。

    治法：滋阴清热，软坚散结。

5. 痰瘀互结证

    症状：甲状腺肿大明显，质地较硬，可触及结节，伴有胸闷、刺痛、舌质紫暗或有瘀斑、苔白腻等表现。

    治法：化痰祛瘀，消瘿散结。

6. 气郁痰阻证

    症状：未明确提及典型全身症状，主要针对甲状腺局部表现，如甲状腺肿大等。

    治法：理气舒郁，化痰消瘿。

7. 痰结血瘀证

    症状：未明确提及典型全身症状，主要针对甲状腺局部表现，如甲状腺肿大等。

    治法：化痰软坚，活血化瘀。

8. 肝火炽盛证

    症状：未明确提及典型全身症状，主要针对甲状腺局部及情绪表现，如甲状腺肿大，烦热等。

    治法：清肝泻火。

9. 肝阴虚证

    症状：未明确提及典型全身症状，主要针对甲状腺局部及情绪表现，如甲状腺肿大，烦热，失眠等。

    治法：滋阴养肝。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

症状性甲状腺功能障碍是最常见的并发症，每年约有 5% 的亚临床甲状腺功能减退症和慢性自身免疫性甲状腺炎患者进展为甲状腺功能衰竭。有时会出现短暂的甲状腺毒症（甲状腺过度活动），很少会发展为甲状腺功能亢进性 Graves 病伴活动性眼病（眼睛肿胀、发炎）。罕见的纤维性自身免疫性甲状腺炎患者表现为严重的呼吸短促和吞咽困难，类似于侵袭性甲状腺肿瘤，但通过手术或皮质类固醇治疗，此类症状总能得到改善。虽然原发性甲状腺B 细胞淋巴瘤的发病率不到千分之一，但更可能影响长期存在自身免疫性甲状腺炎的患者，因为桥本甲状腺炎患者发生原发性甲状腺淋巴瘤的风险增加67-80倍。

流行病学

桥本甲状腺炎疾病被认为是北美原发性甲状腺功能减退症最常见的病因。在流行病学的个人、地点和时间描述趋势中，桥本甲状腺炎在不同人群中的发展和影响变得更加清楚。

个人特征趋势

总的来说，桥本氏甲状腺炎影响高达 2% 的普通人群。约 5% 的高加索人会在一生中的某个时候患上桥本氏症。美国影响的非裔美国人较少，但与非裔美国人更高的死亡率有关。亚洲人群不太常见。在任何时候，每1000人中大约有 1.0-1.5 人患病。女性的发病率是男性的 8-15 倍。一些研究表明，胎盘的作用与性别差异有关。尽管它可能发生在任何年龄段，包括儿童，但最常见于 30-60 岁的女性。一项研究发现，社区中老年人的患病率最高。

那些已经患有自身免疫性疾病的人患桥本氏症的风险更大，因为这些疾病通常彼此共存。与桥本病共存的常见疾病包括乳糜泻、多发性硬化症、1 型糖尿病、白癜风和类风湿性关节炎。

先天性甲状腺功能减退症在 3500-4000 名新生儿中有 1 人在出生时受到影响，是一种智力迟钝，如果及早发现可以治疗，但由于症状在年轻时很小，因此很难诊断。先天性甲状腺功能减退通常由甲状腺缺陷引起，但在欧洲、亚洲和非洲的大多数情况下，碘摄入可导致新生儿甲状腺功能减退。

饮食趋势的地理影响 

低碘或高碘饮食决定人群患甲状腺相关疾病的风险。高碘饮食摄入地区和遗传易感人群中更常见。地理位置在哪些地区可以获得低碘或高碘饮食中起着重要作用。应严格监测水和盐中的碘水平，以保护高危人群不患甲状腺功能减退症。

世界各地甲状腺功能减退的地理趋势各不相同，因为不同的地方有不同的疾病定义和病例报告方式。分散或定义不当的群体可能会以意想不到的方式扭曲数据。

碘缺乏症（IDD）是通过在人的饮食中增加碘对抗。当个人的饮食发生剧烈变化时，他们患甲状腺功能减退和其他甲状腺疾病的风险更大。与高盐摄入的IDD 作斗争时应谨慎小心，因为桥本病的风险可能会增加。如果调整饮食，临床医生有权确保饮食变化是最佳选择，因为建议可能因人而异，这一点很重要。

长期趋势

甲状腺功能减退的长期趋势揭示了随着技术和治疗选择的改变，该疾病是如何随着时间的推移发生变化的。根据集中在美国和欧洲的数据，尽管超声技术和治疗方法有所改进，甲状腺功能减退症的发病率却有所增加。在 1993 年至 2001 年期间，每 1000 名妇女中发现的这种疾病在 3.9-4.89。从 1994年-2001 年，每 1000 名男性该疾病从 0.65增加到 1.01。

甲状腺功能减退定义和治疗方案的改变改变该疾病的总体发病率和患病率。使用左旋甲状腺素的治疗是个体化的，因此随着时间的推移，疾病变得更容易控制，但不能治愈疾病。