突眼性甲状腺肿

(格雷夫斯病)

赵砚峰 2023/11/1 写于临泉

概 述

突眼性甲状腺肿亦称格雷夫斯病，也称为毒性弥漫性甲状腺肿，是影响甲状腺的自身免疫性疾病。经常导致且是甲状腺功能亢进的最常见原因。还经常导致甲状腺肿大。甲状腺功能亢进的体征和症状可能包括易怒、肌肉无力、睡眠问题、心跳加快、耐热性差、腹泻和意外体重减轻。其他症状可能包括胫前皮肤增厚，称为胫前粘液性水肿，以及由格雷夫斯眼病引起的眼球突出。约 25% - 80% 的患有这种疾病的人会出现眼部问题。

该病的确切病因尚不清楚；然而，据信它涉及遗传和环境因素的组合。如果家庭成员患有这种疾病，则他们更有可能受到影响。如果双胞胎受到影响，则另一对双胞胎有 30% 的机会也会患病。 疾病的发作可能是由身体或情绪压力、感染或分娩引发的。患有其他自身免疫性疾病（如 1 型糖尿病和类风湿性关节炎）的人更容易受到影响。吸烟会增加患病的风险，并可能使眼部问题恶化。这种疾病是由称为促甲状腺免疫球蛋白 (TSI) 的抗体引起的，该抗体与促甲状腺激素 (TSH) 具有相似的作用。这些 TSI 抗体会导致甲状腺产生过多的甲状腺激素。可根据症状怀疑诊断，并通过血液检查和放射性碘摄取确认。通常，血液检查显示 T3 和 T4 升高、TSH 低、甲状腺所有区域的放射性碘摄取增加和 TSI 抗体。

三种治疗选择是放射性碘治疗、药物治疗和甲状腺手术。放射性碘疗法包括口服 iodine-131，然后将其集中在甲状腺中并在数周至数月内将其破坏。由此产生的甲状腺功能减退症用合成甲状腺激素治疗。 β受体阻滞剂等药物可以控制某些症状，甲巯咪唑等抗甲状腺药物可能会暂时帮助人们，而其他治疗方法正在发挥作用。 手术切除甲状腺是另一种选择。眼部问题可能需要额外的治疗。 

大约 0.5% 的男性和 3% 的女性会出现 Graves 病。女性的发病率是男性的 7.5 倍。通常，开始于 40 至 60 岁，但可以从任何年龄开始。是美国甲亢最常见的原因（大约 50% 到 80% 的病例）。这种情况以爱尔兰外科医生罗伯特格雷夫斯的名字命名，他在 1835 年对其进行了描述。还存在许多先前的描述。

临床表现

突眼性甲状腺肿的体征和症状几乎都是由甲状腺功能亢进的直接和间接影响引起，主要的例外是格雷夫斯眼病、甲状腺肿和胫前粘液性水肿（由疾病的自身免疫过程引起）。甲状腺功能亢进症的症状主要是失眠、手颤、多动、脱发、出汗过多、月经稀少、瘙痒、不耐热、食欲增加体重减轻、腹泻、经常排便、心悸、周期性部分肌肉无力或瘫痪，尤其是那些亚洲血统，皮肤温暖和湿润。 

体格检查可能看到的其他体征，最常见的是弥漫性增大（通常是对称的）、甲状腺无压痛、眼睑迟滞、由于格雷夫斯眼病导致的过度流泪、心律失常（如窦性心动过速）、心房颤动和室性早搏宫缩和高血压。 甲状腺功能亢进症患者可能会出现行为和性格变化，包括精神病、躁狂症、焦虑、激动和抑郁。

原 因

确切原因尚不清楚； 据信涉及遗传和环境因素的组合。虽然存在理论机制，即暴露于严重压力源和随后的高水平痛苦，如 PTSD（创伤后应激障碍）可能会增加自身免疫性疾病的风险并导致格雷夫斯病的自身免疫反应加重，但需要临床数据才能得出明确的结论。

遗传学

可以看到格雷夫斯病的遗传倾向，由于遗传原因，一些人更容易产生 TSH 受体激活抗体。人类白细胞抗原 DR（尤其是 DR3）似乎发挥作用。迄今为止，尚未发现明确的遗传缺陷指向单基因原因。认为涉及的基因包括甲状腺球蛋白、促甲状腺素受体、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 22 型 (PTPN22) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 等。

感染触发

由于格雷夫斯病是突然出现的自身免疫性疾病，通常在生命后期出现，因此病毒或细菌感染可能会触发与人类 TSH 受体交叉反应的抗体，这种现象称为抗原模拟。 

小肠结肠炎耶尔森氏菌与人类促甲状腺激素受体具有结构相似性，并被假设有助于遗传易感个体因其他原因引起的甲状腺自身免疫发生。 在 1990 年代，有人提出 Y. enterocolitica 可能与 Graves 病有关。最近，Y. enterocolitica 的作用一直存在争议。

爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 是另潜在的触发因素。

发病机制

促甲状腺免疫球蛋白识别并结合促甲状腺素受体（TSH 受体），促甲状腺素受体（TSH 受体）刺激甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）分泌。 垂体中的甲状腺素受体被多余激素激活，在负反馈回路中抑制 TSH 额外释放。 结果是非常高水平的循环甲状腺激素和低 TSH 水平。

病理生理学

格雷夫斯病是自身免疫性疾病，身体会产生对自身蛋白特异性的抗体：促甲状腺激素的受体。 （也可能产生甲状腺球蛋白和甲状腺激素 T3 和 T4 的抗体。）

这些抗体会导致甲状腺功能亢进，它们与 TSHr 结合并长期刺激。 TSHr 在甲状腺的甲状腺滤泡细胞（产生甲状腺激素的细胞）表达，慢性刺激的结果是 T3 和 T4 的异常高产量。反过来，导致甲状腺功能亢进的临床症状，以及甲状腺肿大，表现为甲状腺肿。

经常遇到的浸润性突眼可以通过假设甲状腺和眼外肌共享被抗体识别的共同抗原解释。与眼外肌结合的抗体会导致眼球后部肿胀。

“橘皮”皮肤的原因是抗体渗入皮肤下，引起炎症反应和随后的纤维斑块。

目前公认的三种类型的 TSH 受体自身抗体是：

  1. 促甲状腺免疫球蛋白：这些抗体（主要是 IgG）作为长效甲状腺刺激剂，与 TSH 相比，通过更慢和更长时间的过程激活细胞，导致甲状腺激素的产生升高。

  2. 甲状腺生长免疫球蛋白：这些抗体直接与 TSH 受体结合，并与甲状腺滤泡的生长有关。

  3. 促甲状腺素结合抑制免疫球蛋白：这些抗体抑制 TSH 与其受体的正常结合。

      有些实际上就像 TSH 本身与其受体结合一样，从而诱导甲状腺功能。

      其他类型可能不会刺激甲状腺，但会阻止 TSI 和 TSH 结合并刺激受体。

甲状腺功能亢进症的另一个影响是骨质疏松症导致的骨质流失，这是由尿液和粪便中钙和磷的排泄增加引起的。 如果早期治疗甲状腺功能亢进症，可以将影响降到最低。 甲状腺毒症还可以使血液中的钙水平增加多达 25%。 这会导致胃部不适、排尿过多和肾功能受损。

诊 断

格雷夫斯病在临床上可能出现以下一种或多种特征性体征：

    心跳加快 (80%)

    弥漫性可触及甲状腺肿伴杂音（70%）

    震颤 (40%)

    眼球突出（一只或两只眼睛的突起），眶周水肿（25%）

    疲劳（70%），体重减轻（60%），年轻人食欲增加，老年人食欲不振，以及甲状腺功能亢进/甲状腺毒症的其他症状

    耐热性 (55%)

    颤抖 (55%)

    心悸 (50%)

格雷夫斯病有两个真正“诊断”的迹象（即，在其他甲状腺功能亢进症中未见）：突眼和非凹陷性水肿（胫前粘液性水肿）。甲状腺肿是一种扩大的甲状腺，属于弥漫型（即遍布整个腺体）。尽管格雷夫斯病是弥漫性甲状腺肿最常见的原因，但甲状腺功能亢进的其他原因可能会出现弥漫性甲状腺肿。大的甲状腺肿肉眼可见，但小的甲状腺肿（腺体轻度增大）可能只能通过体格检查才能发现。有时，甲状腺肿在临床上无法检测到，但只能通过甲状腺计算机断层扫描或超声检查才能看到。

格雷夫斯病的另一个迹象是甲状腺功能亢进。也就是说，甲状腺激素 T3 和 T4 的过度生产。还可以看到正常的甲状腺水平，偶尔也会出现甲状腺功能减退，这可能有助于引起甲状腺肿（尽管它不是格雷夫斯病的原因）。 格雷夫斯病中的甲状腺功能亢进症与任何其他甲状腺功能亢进症的原因一样，通过测量血液中游离（未结合）T3 和 T4 的升高水平得到证实。

格雷夫斯病的其他有用的实验室测量包括促甲状腺激素（TSH，由于 T3 和 T4 升高的负反馈，格雷夫斯病中通常检测不到）和蛋白质结合碘（升高）。血清学检测到的促甲状腺抗体、放射性碘 (RAI) 摄取或多普勒甲状腺超声都可以独立确认格雷夫斯病的诊断。

通常不需要进行活检以获得组织学检测，但如果进行甲状腺切除术，则可以进行活检。

格雷夫斯病中的甲状腺肿通常不是结节性的，但甲状腺结节也很常见。 区分常见形式的甲状腺功能亢进症，如 格雷夫斯病、单个甲状腺腺瘤和毒性多结节性甲状腺肿对于确定适当的治疗很重要。 随着影像学和生化测试的改进，这些实体之间的差异有所增加。使用 h-TBII 测定法测量 TSH 受体抗体已被证明是有效的，并且是一项研究中发现的最实用的方法。

眼 病

甲状腺相关眼病 (TAO) 或甲状腺眼病 (TED) 是格雷夫斯病最常见的甲状腺外表现。是特发性淋巴细胞性眼眶炎症，虽然其发病机制尚不完全清楚，但在 TAO 中表达 TSH 受体的眼眶成纤维细胞的自身免疫激活被认为起着核心作用。

眼外肌肥大、脂肪生成以及非硫酸化糖胺聚糖和透明质酸盐的沉积导致眼眶脂肪和肌肉区室扩张，在骨性眼眶范围内可能导致甲状腺功能障碍视神经病变、眼压升高、眼球突出、静脉充血导致结膜水肿和眶周水肿，以及眶壁的进行性重塑。 TAO 的其他显着特征包括眼睑回缩、限制性肌病、上边缘角膜结膜炎和暴露性角膜病变。

眼病的严重程度可以通过助记符进行分类：“没有规格”：

    0 级：无症状或体征

    1 级：仅限标志（仅限于上睑缩回和凝视，有或无睑滞后）

    2 级：软组织受累（结膜和眼睑水肿、结膜注射等）

    3 级：眼球突出

    4 级：眼外肌受累（通常伴有复视）

    5 级：角膜受累（主要是由于突眼）

    6 级：视力丧失（由于视神经受累）

通常，TAO 自然史遵循 Rundle 曲线，该曲线描述在初始阶段迅速恶化，直至达到最大严重程度的峰值，然后改善至静态平台期，但并未恢复到正常状态。

西式治疗

格雷夫斯病的治疗包括减少甲状腺激素、放射性碘（放射性碘 I-131）产生的抗甲状腺药物和甲状腺切除术（手术切除腺体）。由于对甲亢患者进行手术危险，因此在甲状腺切除术之前，给予抗甲状腺药物术前治疗以使患者甲状腺功能正常。这些治疗方法中的每种都有优点和缺点，没有一种治疗方法认为对每个人都是最好。

必须使用抗甲状腺药物治疗 6个月至 2 年才能有效。即便如此，停药后，甲亢状态仍可能复发。复发的风险约为 40-50%，终身使用抗甲状腺药物治疗会产生一些副作用，如粒细胞缺乏症和肝病。 抗甲状腺药物的副作用包括白细胞水平可能致命降低。放射性碘治疗是美国最常见的治疗方法，而抗甲状腺药物和/或甲状腺切除术在欧洲、日本和世界其他大部分地区更常用。

β-受体阻滞剂（如普萘洛尔）可用于抑制交感神经系统心动过速和恶心的症状，直到抗甲状腺治疗开始生效。纯 β 受体阻滞剂不会抑制眼睑回缩，这是由 α 肾上腺素能受体介导。

抗甲状腺药物

主要的抗甲状腺药物是卡比马唑（在英国）、甲巯咪唑（在美国）和丙硫氧嘧啶/PTU。这些药物阻断碘的结合和碘酪氨酸偶联。最危险的副作用是粒细胞缺乏症（1/250，PTU 更多）。其他包括粒细胞减少症（剂量依赖性，停药后改善）和再生障碍性贫血。服用这些药物的患者如果出现喉咙痛或发烧，应该去看医生。最常见的副作用是皮疹和外周神经炎。这些药物也会穿过胎盘并分泌到母乳中。卢戈碘 Lugol's iodine 可用于在手术前阻断激素合成。

一项测试 Graves 的单剂量治疗的随机对照试验发现，甲巯咪唑在 12 周后比丙硫氧嘧啶更有效地达到甲状腺功能正常状态（甲巯咪唑 15 毫克组为 77.1%，丙硫氧嘧啶 150 毫克组为 19.4%）。

在抗甲状腺药物停药后添加甲状腺素和继续服用甲状腺素与安慰剂相比，结果没有差异。然而，发现两个可以帮助预测复发风险的标志物。这两个标志物是阳性 TSHr 抗体 (TSHR-Ab) 和吸烟。抗甲状腺药物治疗结束时 TSHR-Ab 阳性会使复发风险增加至 90%（敏感性 39%，特异性 98%），抗甲状腺药物治疗结束时 TSHR-Ab 阴性与 78% 的机会相关处于缓解期。吸烟证明具有独立于阳性 TSHR-Ab 的影响。

放射性碘

放射性碘 RAI （radioactive iodine-131）是 1940 年代早期在马林克罗特 Mallinckrodt 综合临床研究中心开发。这种方式适用于多数患者，尽管有些人更喜欢主要用于老年患者。放射性碘的适应症是药物治疗或手术失败以及药物或手术治疗禁忌。甲状腺功能减退症可能是这种疗法的并发症，但如果出现，可以用甲状腺激素治疗。放射性碘的基本原理是在甲状腺中积聚并用 β 和 γ 辐射照射腺体，约 90% 的总辐射由 β（电子）粒子发射。碘 131 治疗最常见的方法是在 24 小时内根据腺体的触诊或放射诊断成像，每克甲状腺施用特定量的微居里。必须定期对接受治疗的患者进行甲状腺血液检查，以确保在出现症状性甲状腺功能减退之前接受甲状腺激素治疗。

RAI 的禁忌症是妊娠（绝对）、眼病（相对；它会加重甲状腺眼病）或孤立性结节。

这种治疗的缺点是甲状腺功能减退的高发生率（高达 80%），最终需要以每日药丸的形式补充甲状腺激素。放射性碘治疗对甲状腺的破坏作用缓慢（数月至数年），并且格雷夫斯病相关的甲状腺功能亢进并不能通过放射性碘治愈所有人，但复发率取决于所施用的放射性碘剂量。 在极少数情况下，辐射诱发的甲状腺炎与这种治疗有关。

手 术

这种方式适合年轻人和孕妇。甲状腺切除术的适应症可分为绝对适应症和相对适应症。这些适应症有助于确定哪些人将从手术中获益最多。 绝对适应症是大甲状腺肿（特别是在压迫气管时）、可疑结节或疑似癌症（对甲状腺进行病理学检查）、眼病患者以及如果这是该人的首选治疗方法或拒绝接受放射性碘治疗。建议在放射性碘治疗后推迟怀孕 6 个月。 

双侧甲状腺次全切除术和 Hartley-Dunhill 手术（一侧的半甲状腺切除术和另一侧的部分肺叶切除术）都是可能的。优点是立即治愈和潜在的癌症切除。它的风险是喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退（由于去除甲状旁腺）、血肿（如果压迫气管可能危及生命）、药物治疗后复发、感染（不太常见）和疤痕。 神经损伤风险的增加可能是由于甲状腺实质的血管分布增加以及甲状腺包膜与周围组织之间联系的发展。据报道，全甲状腺切除术后永久性喉返神经麻痹的发生率为 1%。切除腺体可以进行完整的活检，以确定甲状腺任何部位的癌症。 （针活检在预测甲状腺的良性状态方面并不那么准确）。除非检测到癌症，否则不需要进一步治疗甲状腺。可以在手术后进行放射性碘摄取研究，以确保所有剩余的（可能癌变的）甲状腺细胞（即靠近声带的神经）被破坏。除此之外，唯一剩下的治疗方法是左旋甲状腺素，或甲状腺替代药丸，在患者的余生中服用。

2013 年的一篇评论文章得出结论，手术似乎是治疗 Graves 病最成功的方法，甲状腺全切除术是首选的手术选择。

眼部治疗

轻度病例用润滑眼药水或非甾体抗炎药水治疗。威胁视力的严重病例（角膜暴露或视神经压迫）用类固醇或眼眶减压治疗。在所有情况下，戒烟都是必不可少的。可以通过棱镜眼镜和手术矫正复视（后者仅在过程稳定一段时间后）。

晚上可以用润滑剂凝胶治疗闭眼困难，或在眼睛上贴胶带以实现充分、深度的睡眠。

可以进行眼眶减压以使凸出的眼睛退回到头部。从眼睛后面的头骨中取出骨头，并为肌肉和脂肪组织留出空间回落到头骨中。

可以对上眼睑和/或下眼睑进行眼睑手术，以逆转 Graves 病对眼睑的影响。格雷夫斯病会导致眼睑肌肉变得紧绷，无法一直闭上眼睛。眼睑手术包括沿着眼睑的自然折痕切开一个切口，并刮掉保持眼睑张开的肌肉。这会使肌肉变弱，从而使眼睑更有效地延伸到眼球上。眼睑手术有助于减少或消除干眼症状。

对于临床活动性格雷夫斯病、至少轻度至中度严重程度的眼眶病（临床活动评分>2）的治疗，静脉注射糖皮质激素是首选治疗，通常以脉冲静脉注射甲基强的松龙的形式给药。研究一致表明，脉冲静脉注射甲基强的松龙在治疗格雷夫斯眼眶病的疗效和减少副作用方面均优于口服糖皮质激素。

中医辩证治疗

    症状：突眼、疲乏无力、疼痛等。

    治法：补血活血。

2. 肝阳上亢证

    症状：眼睛的健康状态与肝脏的健康状态息息相关，肝阳上亢可能导致甲状腺疾病相关性突眼，患者可能伴有易怒、面部潮红等症状。

    治法：滋阴潜阳，平肝熄风。

3. 肝郁气滞证

    症状：颈前轻度肿大，胸闷胁痛，精神抑郁，常因情绪改变而急躁多汗，恶心呕吐，时腹泻便溏，舌质红，苔薄，脉弦带数。

    治法：疏肝理气、解郁散结。

4. 肝火亢盛证

    症状：颈前轻度或中度肿大，情绪易激动，面部潮红升火，五心烦热，口干口苦，手舌震颤，夜寐不安，舌质红，苔薄黄，脉弦数。

    治法：清肝泻火。

5. 痰湿凝结证

    症状：颈前中度肿大，眼球突出，胸闷腹胀，吞咽不爽，怕热汗出，食少便溏，舌质淡，苔腻，脉濡滑。

    治法：化痰祛湿。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

如果不及时治疗，可能会导致更严重的并发症，包括妊娠期出生缺陷、流产风险增加、骨矿物质流失，在极端情况下甚至会导致死亡。 格雷夫斯病通常伴有心率增加，这可能导致进一步的心脏并发症，包括失去正常心律（心房颤动），这可能导致中风。 如果眼睛眼球突出（凸出），以至于在夜间眼睑不能完全闭合，就会出现干燥现象—有继发性角膜感染的风险，这可能导致失明。 眼球后面的视神经受到压力也会导致视野缺损和视力丧失。 长期未经治疗的甲亢会导致骨质流失，治疗后可能会消失。

流行病学

约 0.5% 的人患有格雷夫斯病。 格雷夫斯病数据显示，女性的终生风险约为 3%，男性为 0.5%。 女性中发生的频率大约是男性的 7.5 倍，且通常在 40 - 60 岁开始。是美国甲亢最常见的原因（约 50% 至 80% 的病例）。