库  欣  病

赵砚峰 2023/11/1 写于临泉

概 述

库欣病是库欣综合征的病因之一，特征是垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素 (ACTH) 增加（继发性皮质醇增多症）。 通常是垂体腺瘤（特别是垂体嗜碱性粒细胞增多症）或下丘脑 CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）（三级皮质醇增多症/皮质功能亢进症）的过量产生导致肾上腺皮质醇合成的结果。 当从外源性皮质类固醇排除库欣综合征时，垂体腺瘤导致 80% 的内源性库欣综合征。 

不应与异位库欣综合征或使用外源性类固醇相混淆。

临床表现

库欣病的症状与其他病因的库欣综合征相似。库欣病患者通常出现 1 种或多种继发于皮质醇或 ACTH 过多的体征和症状。虽然不常见，但一些库欣病患者有较大的垂体肿瘤（巨腺瘤）。 除与血液皮质醇水平升高相关的严重激素效应外，大肿瘤还会压迫邻近结构。 这些肿瘤会压迫从眼传递信息的神经，导致周边视力下降。青光眼和白内障也可能发生在库欣综合征。 儿童两个主要症状是肥胖和线性生长减慢。 

临床诊断必须基于下列一种或多种症状存在，因为该综合征本身没有真正的特征性体征或症状。男性患者最常见的症状是紫色条纹、肌肉萎缩、骨质疏松和肾结石。

常见库欣病体征和症状：

    体重增加

    高血压

    短期记忆力差

    易怒

    头发过度生长（女性）

    免疫功能受损

    脸红润

    颈部多余脂肪，“水牛驼峰” 月亮脸

    疲劳

    红色妊娠纹

    注意力不集中

    月经不调

不常见库欣病体征和症状：

    失眠

    反复感染

    皮肤薄和妊娠纹容易瘀伤

    骨骼脆弱

    粉刺

    秃顶（女性）

    沮丧

    臀部和肩部无力脚/腿肿胀

    糖尿病

    勃起功能障碍

诊 断

首先通过诊断库欣综合征（皮质醇增多症）。由于典型症状只发生在少数患者，临床上很难做到。使用生化诊断检测包括唾液和血清皮质醇、24 小时尿游离皮质醇 (UFC) 、地塞米松抑制检测 (DST)。 没有一项检测完美，应该始终使用多项检测实现正确诊断。诊断库欣病涉及医生、内分泌学家、放射科医生、外科医生和化学病理学家的多学科过程。通常，很难区分真正的库欣病和假库欣病（非肿瘤性皮质醇增多症）。

血液 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 浓度

一旦诊断库欣综合征，寻找病因的第 1 步就是测量血浆促肾上腺皮质激素 (ACTH) 浓度。 持续低于 1.1 pmol/L 的浓度归类为促肾上腺皮质激素非依赖性，不会导致库欣病的诊断。 

此种情况下，下一步是使用 CT 肾上腺成像。如果血浆促肾上腺皮质激素浓度持续高于 3.3 pmol/L，则很可能是促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征。 需要谨慎解释中间值，建议进行促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 测试以确认促肾上腺皮质激素依赖性。 如果确定促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征，下一步就是区分库欣病和异位促肾上腺皮质激素综合征。 这是通过 CRH、高剂量地塞米松抑制试验、垂体 MRI 和双侧岩下窦取样 (IPSS) 等技术的组合完成。

地塞米松抑制试验

通常使用两种地塞米松抑制试验 (DST)，隔夜试验和 48 小时试验。 对于这两项测试，血浆皮质醇水平高于 50 nmol/L 表示库欣氏病。 然而，由于地塞米松抑制能力的保留，3~8% 的库欣病患者的检测结果为阴性。对于非库欣或健康患者，假阳性率为 30%。48 小时 DST 有利，更具体且可以由门诊患者在适当指导下完成。高剂量 48 小时 DST，每 6 小时给予 2 mg 地塞米松，持续 48 小时或给予单剂量 8 mg。如果 48 小时低剂量 DST 显示皮质醇抑制超过 30%，则不需要该测试。这些测试基于垂体腺瘤与非垂体肿瘤相比的糖皮质激素敏感性。

促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激试验

涉及使用促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 或其他药物的 ACTH 刺激试验可以将这种情况与异位 ACTH 分泌区分。 患有库欣氏病的患者，肿瘤细胞会被刺激释放促肾上腺皮质激素，血浆促肾上腺皮质激素水平升高将被检测到。很少发生在异位促肾上腺皮质激素综合征，因此对于区分这两种情况非常有用。 如果异位，血浆 ACTH 和皮质醇水平应保持不变； 如果与垂体有关，两者水平都会上升。 CRH 测试使用重组人或牛序列 CRH，通过 100μg 静脉推注剂量给药。 15 分钟和 30 分钟后测量血浆水平，CRH 测试检测库欣病的灵敏度为 93%。 然而，由于高成本和复杂性，此测试仅用作最后手段。

影 像

垂体 CT 或 MRI 也可能显示分泌 ACTH 的肿瘤（如果存在）。 然而，40% 的库欣病患者，MRI 无法检测到肿瘤。一项对 261 名确诊垂体库欣病患者的研究，只有 48% 的垂体病变在手术前使用 MRI 发现。 肿瘤平均大小，无论是在 MRI 上发现的还是在手术中发现的，都是 6 毫米。

岩下窦取样 IPSS

IPSS（岩下窦取样）或 BIPSS（双侧 IPSS）是更准确但有创的测试，用于区分垂体与异位或肾上腺库欣综合征。垂体 MRI 成像和生化诊断测试尚无定论时，需要通过 BIPSS 获取促肾上腺皮质激素梯度样本以确认诊断。基础中央：外周比率超过 2:1，或当使用 CRH 时比率超过 3:1，表明库欣病。该测试一直是区分库欣病和异位促肾上腺皮质激素综合征的金标准，对库欣病的敏感性和特异性为 94%，且并发症发生率低。

尿游离皮质醇测试

使用的另一种诊断测试是尿游离皮质醇 (UFC) 测试，测量肾排泄到尿液中的过量皮质醇。 皮质醇水平比正常高 4 倍的结果可能是库欣氏病。该测试应重复 3 次，以排除正常发生的皮质醇增多症期。 UFC 测试的特异性为 81%，因此由于假性库欣状态、睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征、家族性糖皮质激素抵抗和甲状腺功能亢进症而导致的假阳性率很高。

深夜唾液皮质醇测试

深夜或午夜唾液皮质醇测试因易于收集和在室温下稳定而获得支持，因此可以分配给门诊患者。该测试测量游离循环皮质醇，灵敏度和特异性均为 95~98%。该测试对于诊断儿童特别有用。

西式治疗

库欣病的一线治疗是手术切除分泌 ACTH 的垂体腺瘤； 该手术涉及通过经蝶窦手术 (TSS) 切除肿瘤。进入蝶窦有两种可能的选择，包括鼻内入路（通过鼻孔）或唇下入路（通过上唇下方的切口）； 许多因素，如鼻孔大小、病变大小和外科医生的偏好，导致选择一种通路而不是另一种。一些肿瘤在肿瘤和垂体之间不包含离散边界； 因此，可能需要仔细切开脑垂体以确定肿瘤位置。与最初未发现肿瘤的患者相比，初次手术时发现肿瘤的患者成功切除的可能性更高； 接受经蝶窦手术微腺瘤患者总体缓解率在 65%~90%，大腺瘤患者的缓解率低于 65%。 初次手术后有持续性病变者，一旦活动性持续性病变明显，就接受重复垂体手术治疗； 然而，再次手术的成功率较低，并增加垂体功能不全的风险。 

垂体放疗是治疗经蝶窦手术失败后术后持续性高皮质醇血症的另一种选择。外束垂体 RT 是儿童库欣病的更有效治疗方法，治愈率为 80~88%。 据报道，垂体功能减退症（特别是生长激素缺乏症）是该治疗唯一常见的晚期病症； 据报道，因库欣病接受垂体后放疗的患者，分别有 36% 和 68% 发生生长激素缺乏。 

双侧肾上腺切除术是另一种可立即降低皮质醇水平和控制皮质醇增多症的治疗方法。 然而，需要对患者教育，因为这些患者需要终生使用糖皮质激素和盐皮质激素替代疗法。 这种治疗的主要并发症之一是纳尔逊综合征 (Nelson's syndrome) 进展，由 8~29% 的库欣病患者肾上腺切除术后肿瘤生长水平和 ACTH 分泌增加引起的。 

术后恢复期间，患者采集 24 小时尿液样本和血液样本，检测皮质醇水平，以达到治愈测试的目的； 接近检测限测定的皮质醇水平对应于治愈。 由于类固醇戒断，向患者提供激素替代品，例如类固醇。 完成收集尿液和血液样本后，要求患者改用糖皮质激素，如泼尼松，以减轻与肾上腺戒断相关的症状。 也使用 Mitotane。

对 1993 年至 2002 年间美国医院全国代表性样本中的 3,525 例库欣病经蝶窦手术病例研究，结果如下：院内死亡率为 0.7%； 并发症发生率为 42.1%。 尿崩症 (15%)、体液和电解质异常 (12.5%) 和神经功能障碍 (5.6%) 是最常见的并发症。 该研究分析表明，患有术前合并症的患者更容易出现并发症。 64 岁以上的患者更有可能出现不良后果和延长住院时间。 与男性相比，女性出现不良后果的可能性低 0.3 倍。

中医辩证治疗

1. 肾实精雍证

    症状：形体丰满，面部红润，形如满月；皮肤绷急，憋胀不适；脘腹满闷，牵胀引背腰脾酸痛；大便干结；头昏胀痛，烦躁失眠；易饥多食；苔少薄黄，脉数有力。

    治法：泻肾泄浊。

2. 阴虚火旺证

    症状：五心烦热（手心、脚心及胸中发热）；潮热盗汗（夜间发热，醒后汗止）；口干咽燥，喜冷饮；形体消瘦，皮肤干燥；舌红少苔或无苔，脉细数（细而快）。

    治法：滋阴潜阳、清泻相火。

3. 肝郁痰阻证

    症状：精神抑郁，胸部闷塞，胁肋胀满，咽中如有物梗赛，吞之不下，咯之不出，苔白腻，脉弦滑。

    治法：疏肝理气、燥湿化痰。

4. 脾肾阳虚证

    症状：形寒肢冷，面色苍白或虚浮；腰膝酸软无力；气短懒言，不愿意活动或说话；神疲嗜卧，精神不振、疲倦、乏力；舌淡胖苔白滑、脉沉细。

    治法：温补脾肾。

5. 脾虚湿困证

    症状：食欲不振，见食无味或纳呆；腹胀便溏，大便稀溏或黏腻不爽；面色无华。舌淡胖、边有齿痕，苔白腻；脉濡缓。

    治法：健脾益气、祛湿化痰。

6. 肝郁化火证

    症状：烦躁易怒，情绪波动大，甚至无故发火；失眠多梦，或入睡困难、易醒，伴头晕头痛；手足心热，或体表自觉发热但体温正常；舌红苔黄，脉弦数。

    治法：疏肝理气、清肝泻火。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

库欣病病例少见，且关于该病的流行病学数据很少。 对西班牙比斯开人口进行的一项为期 18 年的研究报告称，库欣病的患病率为 0.004%。新诊断病例的平均发病率为每年每百万居民 2.4 例。 此种疾病通常在发病后 3~6 年才诊断出来。几项研究表明，库欣氏病在女性中比男性更普遍，比例分别为 3~6:1。此外，多数受影响妇女年龄在 50~60 岁。 高血压患病率和葡萄糖代谢异常是未经治疗的疾病死亡率和发病率的主要预测因素。据报道，库欣病的死亡率为 10~11%，其中多数死于血管病。45~70 岁女性的死亡率明显高于男性。此外，该疾病显示出随时间进行性增加。此种趋势的原因尚不清楚，更好的诊断工具和更高的发病率是两种可能的解释。