痛    风

高 尿 酸 血 症

赵砚峰 2022/10/3 写于合肥

概 述

痛风 (/ɡaʊt/ GOWT) 是炎症性关节炎，特点是关节反复发作，红、痛、热和肿胀，是由已知针状尿酸结晶沉积引起。作为尿酸单钠晶体，疼痛通常来得很快，不到 12 小时内达到最大强度。约一半病例大脚趾底部的关节受到影响。还可能导致痛风石、肾结石或肾损伤。 

痛风是由于血液中尿酸（尿酸盐）水平持续升高（高尿酸血症）所致。是饮食、其他健康问题和遗传因素共同作用的结果。高水平时，尿酸结晶，结晶沉积在关节、肌腱和周围组织，导致痛风发作。 痛风更常见于经常喝啤酒或含糖饮料者； 多吃嘌呤含量高的食物，如肝、贝类或凤尾鱼； 或超重。痛风诊断可以通过关节液中或关节外沉积物存在晶体确认。发作期间血尿酸水平可能正常。 

用非甾体抗炎药 (NSAID)、糖皮质激素或秋水仙碱治疗可改善症状。一旦急性发作消退，可通过改变生活方式降低尿酸水平，对于频繁发作的患者，别嘌醇或丙磺舒可提供长期预防。 服用维生素 C 和进食富含低脂乳制品的饮食有预防作用。  

痛风影响发达国家中约 1%~2% 的成年人生命中的某个时刻。最近几十年越来越普遍。认为是由于人群风险因素的增加，例如代谢综合征、更长的预期寿命和饮食变化。老年男性最常受影响。痛风在历史上称为“国王病”或“富人病”。至少从古埃及时代起，就已经得到认可。

症状和体征

痛风可以多种方式出现，尽管最常见的是急性炎症性关节炎反复发作（关节发红、压痛、发热、肿胀）。 大脚趾根部跖趾关节最常受累，占一半。 其他关节，如脚跟、膝、手腕和手指，也可能受到影响。 关节痛通常在夜间开始，并在发作后 24 小时内达到高峰。主要是由于较低体温。其他症状可能很少伴随关节疼痛出现，包括疲劳和高热。 

长期升高的尿酸水平（高尿酸血症）可能会导致其他症状，包括痛风石的坚硬、无痛的尿酸结晶沉积物。 广泛痛风石可能因骨侵蚀而导致慢性关节炎。尿酸水平升高还可能导致结晶在肾沉淀，从而导致结石形成和随后的尿酸盐肾病。

原 因

尿酸结晶通常与血液中相对较高的水平有关，是痛风的根本原因。 可能由于饮食、遗传易感性或尿酸盐（尿酸盐）排泄不足所致。约 90% 的病例，肾尿酸排泄不足是高尿酸血症的主要原因，不到 10% 的病例，尿酸排泄过多是原因。约 10% 的高尿酸血症患者在一生中的某个时刻患痛风。然而，风险因高尿酸血症程度而异。 水平在 415 和 530 μmol/L（7 和 8.9 mg/dL）之间时，风险为每年 0.5%，在水平高于 535 μmol/L（9 mg/dL）的人群，风险为每年 4.5 ％ 。

生活方式

饮食原因约占痛风的 12%，且与饮酒、含糖饮料、肉类和海鲜密切相关。富含嘌呤并产生大量尿酸的食物包括干凤尾鱼、虾、内脏肉、干蘑菇、海藻和啤酒酵母。鸡肉和土豆似乎也相关。其他触发因素包括身体创伤和手术。 

2000 年代初期的研究发现，其他饮食因素并不相关。具体而言，含有适量富含嘌呤的蔬菜（例如豆类、豌豆、扁豆和菠菜）的饮食与痛风无关。总膳食蛋白质也不是。饮酒与风险增加密切相关，与啤酒或烈酒相比，葡萄酒的风险要小些。食用富含糖巨肽 (GMP) 和 G600 乳脂提取物的脱脂奶粉可能会减轻疼痛，但可能会导致腹泻和恶心。 

身体健康、健康体重、低脂乳制品，以及在较小程度上，咖啡和服用维生素 C，似乎可以降低痛风的风险；然而，服用维生素 C 补充剂似乎对已经患有痛风者无显著影响。 花生、黑面包和水果似乎也有保护作用。认为部分是由于它们在降低胰岛素抵抗方面的作用。 

除饮食和生活方式选择，痛风发作的复发也与天气有关。 高环境温度和低相对湿度可能会增加痛风发作的风险。

遗传学

痛风在一定程度上是遗传性，约占尿酸水平变异性的 60%。已发现 SLC2A9、SLC22A12 和 ABCG2 基因通常与痛风有关，它们的变异会使风险增加 1 倍。SLC2A9 和 SLC22A12 中的功能缺失突变通过减少尿酸盐吸收和无对抗的尿酸盐分泌导致低血尿酸水平。罕见的遗传病家族性青少年高尿酸肾病、髓质囊性肾病、磷酸核糖焦磷酸合成酶高活性和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症（如莱斯赫-尼汉综合征 Lesch–Nyhan syndrome）可并发痛风。

医疗相关

痛风经常与其他医学问题同时发生。 近 75% 的病例出现代谢综合征，即腹部肥胖、高血压、胰岛素抵抗和血脂水平异常的组合。 痛风通常并发的其他情况包括铅中毒、肾衰竭、溶血性贫血、牛皮癣、实体器官移植和骨髓增生性疾病，如红细胞增多症。体重指数大于或等于 35 会使男性患痛风的风险增加 3 倍。由于铅对肾功能的有害影响，慢性铅暴露和铅污染的酒精是痛风的危险因素。

药 物

利尿剂与痛风发作有关，但低剂量氢氯噻嗪似乎不会增加风险。 其他增加风险的药物包括烟酸、阿司匹林（乙酰水杨酸）、ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β 受体阻滞剂、利托那韦和吡嗪酰胺。免疫抑制药物环孢素和他克莫司也与痛风有关，前者与氢氯噻嗪联合使用时更是如此。过量使用维生素 D 补充剂可能会诱发高尿酸血症。

病理生理学

痛风是嘌呤代谢紊乱，最终代谢物尿酸以尿酸单钠形式结晶时，就会在关节、肌腱和周围组织沉淀并形成沉积物（痛风石）。微小痛风石可能被一圈蛋白质隔开，阻止晶体与细胞的相互作用，从而避免炎症。由于对关节的轻微物理损伤、医疗或手术压力或尿酸水平快速变化，裸露的晶体可能会从封闭的痛风石中破裂出来。突破痛风石，会在巨噬细胞引发局部免疫介导的炎症反应，该反应由 NLRP3 炎症小体蛋白复合物引发。NLRP3 炎症小体激活会募集半胱天冬酶 1，后者将白细胞介素原 1β 转化为活性白细胞介素 1β，这是炎症级联反应中的关键蛋白之一。人类和高等灵长类动物中，分解尿酸的尿酸氧化酶（尿酸酶）进化丧失使得这种情况很常见。 

尿酸沉淀的触发因素尚不清楚。 虽然可能会在正常水平下结晶，但随着水平升高，更有可能结晶。其他认为对关节炎急性发作很重要的触发因素包括低温、尿酸水平快速变化、酸中毒、关节水合作用和细胞外基质蛋白。低温下降水增加部分解释为什么脚部关节最常受到影响。由于外伤、手术、化疗和利尿剂等因素，尿酸可能会发生快速变化。开始或增加降尿酸药物可能导致痛风急性发作，其中非布司他的风险特别高。与其他治疗高血压的药物相比，钙通道阻滞剂和氯沙坦可降低痛风的风险。

诊 断

患有高尿酸血症和典型大脚趾底部急性关节炎（称为足骨痛）者，无需进一步调查即可诊断和治疗痛风。 如果诊断有疑问，应进行滑液分析。普通 X 光检查通常正常，对确诊早期痛风没有帮助。可能出现骨侵蚀等慢性痛风迹象。

滑 液

痛风的明确诊断基于滑液或痛风石单钠尿酸盐结晶鉴定。所有通过关节穿刺从未确诊的发炎关节获得的滑液样本都应检查这些晶体。 偏光显微镜下，具有针状形态和强烈的负双折射。此检测很难执行，需要训练有素的观察者。由于温度和 pH 值会影响溶解度，因此必须在抽吸后相对较快地检查液体。

血液检测

高尿酸血症是痛风的典型特征，但近一半的痛风没有高尿酸血症，多数尿酸水平升高者从未患痛风。因此，测量尿酸水平的诊断效用有限。高尿酸血症定义为血浆尿酸盐水平男性大于 420 μmol/L (7.0 mg/dl)，女性大于 360 μmol/L (6.0 mg/dl)。 其他通常进行的血液检查包括白细胞计数、电解质、肾功能和红细胞沉降率 (ESR)。 然而，在没有感染情况下，白细胞和 ESR 都可能因痛风而升高。据记载，白细胞计数高达 40.0×109/l (40,000/mm3)。

鉴别诊断

痛风最重要的鉴别诊断是化脓性关节炎。对于有感染迹象或治疗无改善者应考虑。为帮助诊断，可进行滑液革兰氏染色和培养。其他看起来相似的病症包括 CPPD（假性痛风）、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、风湿病和反应性关节炎。痛风石，特别是不在关节处者，可误认为基底细胞癌或其他肿瘤。

预 防

完全戒酒、减少果糖（例如高果糖玉米糖浆）和富含嘌呤的动物源性食物（例如内脏和海鲜）摄入量可降低痛风发作的风险。吃乳制品、富含维生素 C 的食物、咖啡和樱桃有助于预防痛风发作，减肥也是如此。通过从缺氧细胞释放嘌呤，痛风可能继发于睡眠呼吸暂停。 治疗呼吸暂停可减少发作。

药 物

截至 2020 年，如果使用药物，别嘌呤醇通常是推荐的预防性治疗。偶尔可以考虑使用许多其他药物预防痛风的进一步发作，包括丙磺舒、非布司他、苯溴马隆和秋水仙碱。除非存在破坏性关节改变、痛风石或尿酸盐肾病，否则不建议长期服用药物，直到痛风发作 2 次。由于理论上担心发作恶化，通常要到急性发作消退后 1~2 周才开始。头 3~6 个月内，通常与非甾体抗炎药或秋水仙碱联合使用。 

虽然建议在血清尿酸水平低于 300–360 µmol/L（5.0–6.0 mg/dl）之前增加降尿酸措施，几乎没有证据支持这种做法超过简单地服用标准剂量的别嘌醇。如果这些药物在发作时长期使用，建议继续使用。在持续发作时不能低于 6.0 mg/dl 的水平表明难治性痛风。 

虽然历史上不建议在痛风急性发作期间开始使用别嘌醇，但这种做法似乎可以接受。别嘌醇阻断尿酸产生，是最常用的药物。长期治疗是安全且耐受性良好，可用于肾功能不全或尿酸盐结石患者，尽管少数人会出现超敏反应。人类白细胞抗原 B (HLA-B) 的 HLA-等位基因与别嘌醇治疗期间的严重皮肤不良反应密切相关，亚洲亚群最常见，尤其是韩国汉族或泰国血统。 

非布司他仅推荐用于不能耐受别嘌醇者。与别嘌醇相比，非布司他的死亡率更高。非布司他还可能增加早期治疗期间痛风发作的发生率。然而，有初步证据表明非布司他比别嘌醇更能降低尿酸盐水平。 

丙磺舒似乎不如别嘌醇有效，是二线药物。如果存在尿酸分泌不足（24 小时尿酸低于 800 毫克），可使用丙磺舒。但是，如果有肾结石病史，则不建议这样做。Pegloticase 是 3% 对其他药物不耐受者的选择。是三线药物。Pegloticase 每两周静脉输注一次，并降低尿酸水平。Pegloticase 可用于减少痛风石，但副作用发生率很高，许多人产生抗药性。使用lesinurad 400 mg 加非布司他比 lesinural 200 mL 加非布司他更有助于痛风石消退，但副作用相似。 Lesinural 加别嘌醇对痛风石消退无效。潜在的副作用包括肾结石、贫血和关节痛。2016年退出欧洲市场。。

Lesinurad 通过阻止肾脏吸收尿酸降低血尿酸水平。美国批准与别嘌醇一起使用，用于无法达到尿酸水平目标的人群。副作用包括肾脏问题和肾结石。

西式治疗

治疗的最初目的是解决急性发作症状。可通过降低血清尿酸水平的药物预防反复发作。初步证据支持每天多次冰敷 20~30 分钟以减轻疼痛。急性治疗选择包括非甾体抗炎药 (NSAID)、秋水仙碱和糖皮质激素。虽然糖皮质激素和非甾体抗炎药同样有效，但糖皮质激素可能更安全。预防选择包括别嘌醇、非布司他和丙磺舒。 降低尿酸水平可以治愈此种疾病。相关健康问题的治疗也很重要。生活方式干预研究很少。目前尚不清楚膳食补充剂是否对痛风患者有影响。

非甾体抗炎药

非甾体抗炎药是痛风常用一线治疗药物。可能在 4 小时内看到改善，建议治疗 1~2 周。不建议有某些其他健康问题者使用，例如胃肠道出血、肾衰竭或心力衰竭。虽然吲哚美辛历来是最常用的非甾体抗炎药，但由于在缺乏卓越疗效情况下具有更好的副作用特征，因此可能会首选替代品，例如布洛芬。对于有胃副作用风险者，可给予额外的质子泵抑制剂。有证据表明，COX-2 抑制剂可能与非选择性非甾体抗炎药一样对急性痛风发作有效，且副作用更少。

秋水仙碱

秋水仙碱是不能耐受非甾体抗炎药者的替代品。高剂量时，副作用（主要是肠胃不适）限制使用。在仍然有效的较低剂量下，具有良好耐受性。秋水仙碱可能与其他常用处方药相互作用，例如阿托伐他汀和红霉素等。

糖皮质激素

已发现糖皮质激素与非甾体抗炎药一样有效，如果存在非甾体抗炎药禁忌症，可使用糖皮质激素。当注入关节也会带来改善。然而，必须排除关节感染，因为糖皮质激素会使这种情况恶化。没有报告短期不良反应。

其 他

白细胞介素 1 抑制剂，如 canakinumab，在缓解疼痛和减轻关节肿胀方面表现出中等有效性，但会增加不良事件的风险，例如背痛、头痛和血压升高。然而，效果可能不如常规剂量的非甾体抗炎药。 这类药物的高成本也可能阻碍它们用于治疗痛风。

中医辩证治疗

1. 风寒湿痹证

    症状：关节疼痛遇寒加重，得热痛减，关节屈伸不利，舌淡苔白腻。

    病因：多因居处潮湿、淋雨涉水导致风寒湿邪侵袭经络所致。

    治法：祛风散寒除湿。

2. 风湿热痹证

    症状：关节红肿热痛，痛不可触，伴有发热口渴，舌红苔黄腻。

    病因：多因过食肥甘厚味或外感湿热之邪所致。

    治法：清热祛湿通络。

3. 痰瘀痹阻证

    症状：关节疼痛固定不移，夜间加重，关节变形，舌紫暗或有瘀斑。

    病因：多因病程迁延，痰瘀互结所致。

    治法：化痰祛瘀通络。

4. 肝肾亏虚证

    症状：关节隐痛，腰膝酸软，头晕耳鸣，舌淡少苔。

    病因：多因久病体虚或年老体弱导致肝肾不足所致。

    治法：补益肝肾。

5. 气血不足证

    症状：关节酸痛无力，面色苍白，气短乏力，舌淡苔白。

    病因：多因脾胃虚弱或久病耗伤气血所致。

    治法：益气养血。

6. 脾虚湿盛证

    症状：关节酸沉重着，疼痛时作时止，伴有脘腹胀满、食欲不振、大便溏泄、肢体困倦等症状。

    病因：多因患者平素脾胃虚弱，运化失职，导致水湿内停，流注关节。

    治法：健脾益气、化湿通络。

7. 脾肾阳虚证

    症状：关节冷痛、畏寒肢冷，舌淡胖有齿痕。

    治法：温补脾肾。

8. 瘀热阻滞证

    症状：关节疼痛反复发作，痛处固定不移，夜间加重，关节局部肤色暗红或见结节，屈伸不利。

    治法：活血化瘀、清热通络。

9. 痰浊阻滞证

    症状：关节肿胀，酸沉疼痛，痛处缠绵，周围组织僵硬，或可触及皮下结节痛风石，形体多偏肥胖，常感头重如裹、胸闷脘痞。

    治法：健脾化痰、渗湿通络。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

如果不治疗，痛风的急性发作通常在 5~7 天内消退； 然而，60% 的人在 1 年内有第 2 次发作。痛风患者患高血压、糖尿病、代谢综合征、肾和心血管疾病的风险增加，因此死亡风险增加。目前尚不清楚降低尿酸的药物是否会影响心血管疾病的风险。可能部分是由于与胰岛素抵抗和肥胖有关，一些增加的风险似乎是独立性。 

如果不治疗，急性痛风发作可能会发展为慢性痛风，伴有关节面破坏、关节畸形和无痛痛风石。这些痛风石发生在 30% 的 5 年未治疗的患者，通常发生在耳轮、鹰嘴突上方或跟腱。通过积极的治疗可能会溶解。 肾结石也经常使痛风复杂化，影响 10%~40% 的人，且由于尿液 pH 值低促进尿酸沉淀发生。可能会出现其他形式的慢性肾功能障碍。

流行病学

西方世界，痛风影响一生中的某个时刻约 1~2% 的人，且越来越普遍。2013 年约有 580 万人受到影响。1990~2010 年，痛风的发病率约翻 1 番。此种上升认为是由于预期寿命增加、饮食改变以及与痛风相关的疾病增加，如代谢综合征和高血压。影响痛风发病率的因素包括年龄、种族和季节。 30 岁以上的男性和 50 岁以上的女性发病率为 2%。 

美国非洲裔男性患痛风的可能性是欧洲裔男性的 2 倍。太平洋岛民和毛利人的患病率很高，但这种疾病在澳大利亚土著人中很少见，尽管后者的平均尿酸血清浓度更高。已在中国、波利尼西亚和撒哈拉以南非洲城市变得普遍。一些研究发现，痛风发作在春季更频繁。 归因于饮食、饮酒、身体活动和温度季节性变化。