中毒性表皮坏死松解症

赵砚峰 2022/7/22 写于合肥

概 述

中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 是严重皮肤反应。与史蒂文斯-约翰逊综合征一起形成一系列疾病，其中 TEN 更为严重。早期症状包括发热和流感样症状。几天后，皮肤开始起泡和脱皮，形成疼痛的原始区。粘膜，如口腔，通常也受累。并发症包括脱水、败血症、肺炎和多器官衰竭。 

常见的原因是某些药物，如拉莫三嗪、卡马西平、别嘌醇、磺胺类抗生素和奈韦拉平。其他原因包括肺炎支原体和巨细胞病毒等感染，有些可能仍然未知。危险因素包括 HIV/AIDS 和系统性红斑狼疮。诊断基于皮肤活检和超过 30% 的皮肤受累。TEN 是严重的皮肤不良反应 (SCARs)，连同 SJS、SJS/TEN 以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应。不到 10% 的皮肤受累者，称为史蒂文斯-约翰逊综合征，受累皮肤为 10%-30% 。多形性红斑 (EM) 通常认为是独立病症。 

治疗通常在医院进行，例如在烧伤病房或重症监护病房。努力包括停止病因、止痛药和抗组胺药。也可以使用抗生素、静脉注射免疫球蛋白和皮质类固醇。治疗通常不会改变潜在疾病进程。与史蒂文斯-约翰逊综合征一起，每年影响每百万人 1-2 人。 女性比男性更常见。典型发病年龄超过 40 岁。皮肤通常在 2-3 周内重新长出； 然而，恢复可能需要几个月，且多数留下慢性疾病。

症状和体征

前驱症状

TEN 最终导致广泛的皮肤受累，伴有皮肤和粘膜顶层（表皮）发红、坏死和脱落。出现这些严重症状之前，通常出现类似流感的前驱症状，包括咳嗽、流涕、发热、食欲下降和不适。 药物暴露史平均存在于症状出现前 14 天（范围从 1-4 周），但如果是再次暴露，则可能最早出现在 48 小时内。

皮肤表现

最初的皮肤发现包括红紫色、暗色、平坦斑点，称为斑疹，从躯干开始并从那里扩散。 然后这些皮损变成大水泡。 然后，受影响的皮肤坏死或从身体松弛，并大面积剥脱。

粘膜表现

几乎所有患有患者都有口腔、眼和生殖器受累。所有粘膜表面均可出现痛性结痂和糜烂。口腔起泡和腐蚀，进食困难，有时需要通过鼻胃管或胃管直接进入胃。 眼肿胀、结痂和溃疡，导致潜在失明。 眼最常见的表现是严重结膜炎。

并发症

急性期幸存者通常出现影响皮肤和眼的长期并发症。 皮肤表现包括瘢痕形成、出疹性黑色素细胞痣、外阴阴道狭窄和性交痛。 气管、支气管或胃肠道上皮可参与史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症。眼部症状是常见的并发症，20-79% 的患者会出现眼部症状，即使那些没有立即出现眼部表现的患者也会出现眼部症状，包括眼睛干涩、畏光、睑球粘连、角膜瘢痕或干燥症、结膜下纤维化、倒睫、视力下降和失明。

原 因

据报道，80-95% 的中毒性表皮坏死松解症由药物引起。

最常累及中毒性表皮坏死松解症的药物是：

    抗生素

        磺胺类药物（磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、sulfapyridine）

        β-内酰胺类（头孢菌素、青霉素、碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、厄他培南）

    非甾体抗炎药

    别嘌醇

    抗代谢物（甲氨蝶呤）

    抗逆转录病毒药物（奈韦拉平）

    皮质类固醇

    抗焦虑药（乙水杨胺）

    抗惊厥药（苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪和丙戊酸）

据报道，中毒性表皮坏死松解症也可由肺炎支原体或登革热病毒感染引起。 用于成像研究以及骨髓或器官移植的造影剂也与本病的发生有关。

HIV

    与普通人群相比，HIV 阳性个体患史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症的风险是 1000 倍。风险增加的原因尚不清楚。

遗传学

某些遗传因素与本病风险增加有关。 例如，某些人白细胞抗原 (HLA) 类型，例如 HLA-B*1502、HLA-A*3101、HLA-B*5801、和 HLA-B*57:01 暴露于特定药物时，认为与本病发生有关。

发病机制

免疫系统在本病的确切发病机制中的作用仍不清楚。 似乎某种类型的免疫细胞（细胞毒性 CD8+ T 细胞）主要负责角质形成细胞死亡和随后的皮肤脱落。 角质形成细胞是在表皮下部发现的细胞，专门将周围的皮肤细胞固定在一起。 理论上，CD8+ 免疫细胞会因药物或药物代谢物的刺激而变得过度活跃。 然后，CD8+ T 细胞通过释放许多分子（包括穿孔素、颗粒酶 B 和颗粒溶素）介导角质形成细胞死亡。 其他药物，包括肿瘤坏死因子 α 和 Fas 配体，似乎也参与了发病机制。

诊 断

诊断基于临床和组织学发现。 早期的可能类似于非特异性药物反应，因此临床医生应对本病保持高度怀疑。 口腔、眼部和/或生殖器粘膜炎的存在有助于诊断，几乎所有本病患者都存在这些表现。 尼科尔斯基征 (Nikolsky sign 轻柔侧压下真皮乳头层与基底层分离）和阿斯鲍-汉森征 (Asboe-Hansen sign 大疱在压力下向外侧延伸）也是本病患者发现的有用诊断征象。

鉴于本病的显著发病率和死亡率，以及及时治疗结果改善，人们对发现用于早期诊断本病的血清生物标志物非常感兴趣。 血清颗粒溶素和血清高迁移率族蛋白 B1 (HMGB1) 是正在研究的标志物，这些标志物在早期研究中显示出前景。

组织学

明确诊断通常需要活检确认。 组织学，早期显示散在的坏死角质形成细胞。 更晚期可见全层表皮坏死，表皮下裂开，真皮乳头层有少量炎症浸润。 组织学发现的表皮坏死是本病的敏感但非特异性表现。

严重程度评分 

“中毒性表皮坏死松解症的严重程度评分”(SCORTEN) ，用于评估 本病的严重程度并预测急性患者死亡率。

以下每个因素计 1 分：

    年龄 >40

    心率 >120 次/分钟

    恶性肿瘤诊断

    第 1 天超过 10% 的体表面积 (BSA) 表皮分离。血尿素氮 >28 mg/dL

    葡萄糖 >252 毫克/分升（14 毫摩尔/升）

    碳酸氢盐 <20mEq/L

计 分：

    0–1：死亡率 3.2%

    2：死亡率 12.2%

    3：死亡率 35.3%

    4：死亡率 58.3%

    ≥5：死亡率 90%

该评分系统在住院第 1 天和第 3 天使用最有价值。本评分可能低估有呼吸道症状患者的死亡率。

鉴别诊断

    葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征

    药物诱导线性免疫球蛋白 A 皮肤病

    急性移植物抗宿主病

    急性全身性发疹性脓疱病

    红皮病

    药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状，即 DRESS全身性麻疹样喷发

西式治疗

本病的主要治疗是停止致病因素（通常是有害药物）、早期转诊和在烧伤病房或重症监护病房治疗、支持性治疗和营养支持。

目前的文献没有令人信服地支持使用辅助全身治疗。 最初对静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 的兴趣来自于一项研究，该研究表明 IVIG 可以在体外抑制 Fas-FasL 介导的角质形成细胞凋亡。然而，研究表明对使用 IVIG 治疗的支持相互矛盾。由于缺乏对照试验，以及在疾病严重程度、IVIG 剂量和 IVIG 给药时间方面的研究设计不一致，迄今为止，从研究中得出更普遍的结论的能力受到限制。需要更大规模、高质量试验评估 IVIG 在本病中的实际益处。

已尝试许多其他辅助疗法，包括皮质类固醇、环孢素、环磷酰胺、血浆置换、己酮可可碱、乙酰半胱氨酸、乌司他丁、英夫利昔单抗和粒细胞集落刺激因子（如果存在相关白细胞减少）。 使用皮质类固醇的证据不一，其他疗法的证据不足。2002 年的一项荟萃分析得出结论，没有可靠的证据可以治疗本病。与安慰剂相比，沙利度胺没有显示出益处，且与死亡率增加有关。

中医辩证治疗

1. 热毒内陷、气阴两伤证

    主证：起病急骤，发热，烦躁不安，弥漫性鲜红斑或暗红斑，触痛，大疱及大片表皮剥脱及黏膜损害，舌红苔黄，脉弦。

    治则：清热解毒，凉血活血，益气养阴。

2. 湿热蕴毒证

    主证：全身新发散在皮疹，中医辨证为湿毒蕴肤证，正虚标实。

    治则：清热解毒祛湿，祛邪止痛佐以扶正通络生肌。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

中毒性表皮坏死松解症的死亡率为 25-30%。 因药物引起者越早停用致病药物预后越好。皮肤脱落使患者容易受到真菌和细菌感染，并可能导致败血症，是该病的主要死因。死亡是由感染或由肺炎或气道内壁损伤引起的呼吸窘迫引起。 组织显微镜分析（特别是真皮单核炎症的程度和一般炎症的程度）可以对判断个别病例的预后发挥作用。