脱    发

赵砚峰 2022/7/22 写于合肥

摘 要

脱发病包括具有各自病理生理学和临床病理学特征的异质性疾病。 毛囊生物学和免疫学的重大突破导致阐明非瘢痕性脱发（例如，斑秃，alopecia areata AA）和瘢痕性脱发（例如，扁平苔藓，lichen planopilaris LPP）的发病机制。 高通量遗传分析揭示脱发疾病易感性的分子机制，例如雄激素性脱发 (androgenetic alopecia AGA) 和女性型脱发 (female pattern hair loss FPHL)。 在 COVID-19 大流行期间，脱发引起公众的兴趣。 脱发疾病的知识正在迅速扩展，因此需要及时更新。 在这篇综述中，更新适用于脱发疾病的诊断和测量方法。 值得注意的是，回顾过去十年发布的新标准和分类/评分系统，强调相对于传统系统的优势。 新兴的诊断技术与临床诊断一起逐项列出，可以有效利用。 全面总结代表性毛发疾病（即雄激素性脱发、女性型脱发、斑秃 和主要原发性瘢痕性脱发，包括扁平苔藓）的发病机制和管理的最新进展，重点关注致病因素、遗传易感性、新疾病实体和新治疗方案。 最后，讨论 COVID-19 与脱发之间的关联，以将休止期脱发描述为导致该后遗症的主要病理机制。

概 述

脱发病是异质性，由具有各自病理生理学和临床病理学特征的病症组成。 尽管患病率很高，但与特应性皮炎和银屑病等其他主要皮肤病问题相比，脱发病的治疗选择仍然有限。 为充分制定治疗策略，准确诊断和疾病严重程度评估至关重要。 

最近在疾病严重程度评估和脱发疾病诊断技术开发方面取得显著进展。 诊断毛发疾病的困难之一是缺乏对罕见和/或复杂疾病的诊断必不可少的全球标准化标准/指南。 此外，用于对疾病严重程度/活动性和/或亚组表型变异进行评分的测量工具有限，使得临床评估和治疗计划具有挑战性。 最近发明的诊断系统可提供比以前版本更可靠的指导。 最近的研究/评论改进或标准化以毛发镜检查和毛发拉力试验为代表的诊断程序，并提供基于证据的数据，并最大限度地减少从业者之间的差异。 此外，新型非侵入性诊断方式的开发正在进行中。 

在过去的二十年里，毛囊 (hair follicle HF) 生物学和免疫学取得重大突破，以凸起干细胞的鉴定和毛囊免疫特权 (HF-IP) 的发现为代表，使深入剖析脱发疾病主要形式的病理机制，例如斑秃 (AA) 中的 IP 塌陷和原发性瘢痕性脱发中的干细胞丢失，包括扁平苔藓 (LPP) 。 最近的遗传和流行病学分析阐明雄激素性脱发 (AGA) 和女性型脱发 (FPHL) 的疾病易感性，并揭示与环境因素和额叶纤维化性脱发 (FFA) 的可能联系。 这些发现阐明每种情况的发病机制，为治疗方式提供基本原理，因为全基因组关联研究 (GWAS) 已导致发明用于严重 AA 的 Janus 激酶抑制剂。 

COVID-19 大流行期间，脱发作为常见的后遗症引起公众的兴趣。 多种毛发疾病，如 AGA、AA 和休止期脱发 (TE)，已认为是可能的病理机制，值得参考文献考虑。 

值得注意的是，脱发疾病的知识正在急剧扩展，因此需要及时更新。 这篇叙述性综述试图全面总结对代表性脱发疾病的发病机制、诊断和治疗理解的最新进展。 首先，介绍脱发疾病的最新诊断标准和分类/分类系统和模式，然后依次回顾非瘢痕性和瘢痕性脱发，重点介绍我们对其发病机制和治疗方案发展的理解进展。

诊断和严重程度评估

毛发疾病的诊断可以通过医学面谈、体格检查和实验室检查等标准程序结合，结合以毛发疾病特异性诊断方式为代表的毛发检查和毛发拉力试验。 以下部分介绍毛发疾病的诊断和模式/严重程度评估的现行标准，以及更新和新见解。

诊断标准和分类/评分系统

最近，国际额纤维化性脱发合作组（IFFACG）提出额纤维化性脱发临床试验国际指南。 这些指南包括诊断标准（国际 额纤维性脱发合作小组额纤维性脱发标准）、严重程度评级方法和评估措施，这些标准在每个项目/建议上得到超过 90% 的所有  IFFACG 成员的同意。 诊断标准提出额纤维性脱发的 5 个常见表现，每个都有 1 或 2 分，需要 ≥4/7 分才能确诊经典额纤维性脱发。 还提供可能的额纤维性脱发标准，其中可能不存在额发际线后退等典型症状。 尽管制定这些共识的目的是为临床试验提供可靠的标准，将有助于临床医生在日常实践中诊断额纤维性脱发并评估严重程度。 

呈模式分布的纤维化脱发 (Fibrosing alopecia in a pattern distribution FAPD) 是另一种罕见的情况，其中同时观察到扁平苔藓和雄激素性脱发的特征。 由于混合表型表现，诊断可能具有挑战性。 格里格斯 Griggs 等根据 15 篇文献的文献综述结果，提出 2020 年 FAPD 的诊断标准。 该标准由临床、毛发镜和组织病理学特征方面的 7 大项和 6 小项组成，概述此实体并巩固疾病概念。 究竟应满足多少项才能确诊，尚无定论，需要进一步优化以充分确立 FAPD 的诊断标准。 

一旦做出诊断，分类/评分系统可用于亚组疾病表型或活动/严重程度。 分类用于对脱发的模式或类型分类，评分系统用于评估疾病的初始状态和规划治疗方法并预测对治疗干预的反应。 一些系统可以提供分类和评分工具。 脱发严重程度工具 (SALT) I 最初是为评估 斑秃开发，也可用于评估其他类型脱发的严重程度。 更新版本 SALT II 和 III 已经发布，可以在需要更高精度的特定情况下采用（表 1c）。 对于斑秃，严重程度可分级为 S0，无脱发； S1，脱发小于 25%； S2，脱发 25-49%； S3，脱发 50-74%； S4、75-99% 脱发； 和 S5，基于 SALT 的 100% 脱发（表 1d）。 最近，通过学术-工业合作开发更实用的斑秃严重程度量表。 在此量表中，斑秃分为 3 种严重程度：轻度（20% 或更少头皮脱发）、中度（21~49% 脱发）和重度（50~100% 脱发）。 存在以下 1 个或多个因素时，轻度或中度病例的严重程度等级提高 1 级：(1) 斑秃对心理社会功能的负面影响，(2) 眉毛或睫毛明显受累，(3) 至少 6 个月的治疗后反应不足，以及 (4) 弥漫性（多灶性）毛发拉力试验阳性与快速进展的斑秃 一致。

汉密尔顿-诺伍德分类 (Hamilton–Norwood classification) 是雄激素性脱发最广泛传播的分类/评分系统，其中脱发的模式和严重程度由 7 个类别（I~VII）和基于头顶头发稀疏的变体（例如，III 头顶）表示和前额发际线后退。 

路德维希分类 (Ludwig’s classification) 根据头顶头发稀疏的程度将 女性型脱发病例细分为 3 个等级，奥尔森分类 (Olsen’s classification) 侧重于除弥漫性头发稀疏之外的额叶加重。 目前，辛克莱分类 (Sinclair’s classification)（女性脱发严重程度量表）是评估中线头发密度（头发部分的宽度）的 5 级视觉量表，在临床实践中应用更广泛 。 通过采用更广泛的等级，辛克莱分类弥补了路德维希分类的缺点，路德维希分类，即使是最轻的类别（路德维希 I）也表现出清晰可辨的脱发，因此不适合区分轻度 女性型脱发。 图 1a-c 说明如何从中选择最合适的分类形式对每个案例进行严重性评估。 最近一项调查报告称，“毛发镜检查衍生辛克莱量表”的计算公式为 “3.9×log（1/毛发镜检查检测到的累积头发厚度密度[头皮面积单位中生长的毛发总直径]）+2.4”，实现更精确的评估。

 头皮和毛发检查

检查头皮和头发时，必须弄清楚患者是否有头发稀疏、脱落或两者兼而有之。 很少会出现其他症状，包括毛干形态异常和白发显著增加。 头发稀疏可根据诊断通过上述标准/分类评估。 头发拉力测试是评估头发脱落存在和程度的最流行技术。 2017 年提出更新的指南，以最大程度地减少该程序的限制，且最近以补充形式发布针对亚洲和非洲纹理头发的修改。 通过一次医疗咨询就可以评估脱发的严重程度几乎是不可能的，因为脱发症状可能受到多种因素影响，例如发型和日常护发。 每日头发计数，即患者自己收集脱落的头发，有助于半量化头发脱落并确定脱落量是否超过生理性脱发。 其他定量评价方法包括每日发卡、标签测试、洗涤测试（标准化和改良）以及对比毛毡检查。

实验室检查

实验室检查有时可以支持毛发疾病的诊断。 特别是，可以考虑进行血液检查寻找休止期脱发的原因。 虽然支持证据尚不充分，但可优先检查甲减/甲亢、肾、肝功能障碍。 还可以检查血清锌、铁、铁蛋白、维生素 D 和维生素 B12。 一份报告表明，维生素 B12 与休止期脱发相关，并伴有头皮感觉迟钝。 对于其他毛发疾病，验血的有用性尚未得到充分认可； 然而，在某些毛发疾病中可以发现异常结果。 欧洲共识小组发布的 S1 指南描述，作为女性型脱发相关弥漫性脱发的实验室研究，促甲状腺激素可能值得检查。 该指南还得出结论，除非病史和体格检查表明存在雄激素过多（多囊卵巢综合征、周期紊乱、产生雄激素的肿瘤等），否则不需要进行广泛的内分泌检查。 对于有雄激素过多迹象的病例，建议检查游离雄激素指数（FAI=总睾酮水平/性激素结合球蛋白水平）和催乳素水平。 据报道，维生素 D 缺乏/不足与多种毛发疾病有关，包括瘢痕性脱发 (LPP)/纤维化性脱发 (FFA)、雄激素性脱发 (AGA)、中央离心性疤痕性脱发 (CCCA)、斑秃以及休止期脱发。 与斑秃 (AA) 患者相比，瘢痕性脱发患者发生严重维生素 D 缺乏的几率高 8.3 倍，休止期脱发患者严重维生素 D 缺乏的几率高 3.7 倍。 据报道，锌、铜或维生素 B 复合物的严重缺乏是脱发的原因。

毛发镜检查

毛发镜检查是诊断毛发疾病最流行的非侵入性诊断技术。 该技术是通过基于经验的重要诊断或特定疾病发现的积累而开发。 目前，使用的研究结果可分为毛干、毛囊和毛囊周围区域、头皮和头发分布模式的变化。斑秃、雄激素性脱发/女性型脱发 和原发性瘢痕性脱发的各自结果如图 2 所示。 基于证据的指南/算法的缺乏以及由此导致术语混乱，甚至在专家中也是如此，代表毛发镜检查的局限性。 已经提出一些流程图诊断工具； 然而，这些算法并不是基于客观数据。 一些针对主要毛发疾病的系统评价和荟萃分析已经发表，例如斑秃、头癣、原发性瘢痕性脱发、盘状红斑狼疮和拔毛癖。 最近对综合术语回顾，并提出基于系统方法的流程图算法。 该算法以及之前的算法表明，毛发镜评估最好从区分瘢痕性和非瘢痕性脱发开始，通过评估毛囊开口的存在或不存在，然后继续检测一些更具疾病特异性或-敏感的发现，使从业者能够做出诊断。 例如，当检测到黑点或断发，然后发现可可性（锥形）毛发或感叹号（锥形）毛发时，即可诊断斑秃。

其他无创成像技术

由于毛发镜检查可检测头皮上可观察到的变化，因此需要其他非侵入性方式直接探测真皮到皮下的变化。 据报道，超声波，尤其是带有高频换能器的超声波，可有效诊断/评估毛发疾病。 该技术具有替代头皮活检的潜在潜力，通过描述临床上有意义的组织学发现，例如炎症和纤维化模式和严重程度、休止期/毛发生长初期毛发比例以及皮下异常。 其他新兴成像技术包括光学相干断层扫描、光毛图、视频皮肤镜检查和反射共焦显微镜，据报道这些技术可以为以下疾病提供非侵入性和支持性诊断工具：头发和头皮疾病。

头皮活检

目前，头皮活检是最可靠的诊断技术。 为提高诊断准确性，建议制备垂直切片和横截面。 垂直切片用于评估毛囊间表皮和真皮的变化，并分析不同深度的整个毛干/毛囊，横向切片则提供毛发周期状态、毛发微型化程度、毛囊周围炎症和纤维化类型等信息。先前的研究已经报道不同种族群体的总毛发比例、毳毛/终毛比例以及休止期/毛发生长初期比例。 根据这些研究，白种人往往比非洲人和亚洲人有更多的毛囊单位结构和更多的毛囊数量，亚洲人比白种人和非洲人的终毛与毳毛比例更大。

一、雄激素性脱发和女性型脱发

发病机制

雄激素性脱发是常见脱发，特征是头皮额和顶区的毛囊小型化，主要影响壮年男性。 该病具有遗传倾向，且 5-α 还原酶在毛囊根部的真皮乳头内将睾酮转化为二氢睾酮（更活跃的形式）已证明有助于病因病理学。 此情况下，毛发周期加速是毛囊小型化和 kenogen 毛囊比例增加的原因。 也有人提出前列腺素通路、Wnt/β-连环蛋白通路、线粒体活性和氧化应激参与。 最近，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路与小型化之间的关联已阐明。雄激素性脱发患者 毛囊的内根鞘和外根鞘中 PPARGC1α 上调与毛囊小型化有关，并最终有助于特征性临床表现发生。 最近的另一项研究也表明自噬受损可能参与雄激素性脱发的发病机制。 这些新发现可能为未来治疗方法开发奠定基础。

个人生活方式和环境因素可能会影响雄激素性脱发的发作和/或恶化。 一项基于社区的社会医学研究发现，雄激素性脱发和代谢综合征的风险（比值比 (OR)，1.67；95% 置信区间 (CI)，1.01~2.74；p = 0.04）与高密度脂蛋白胆固醇之间存在统计学的正相关关系（OR，2.36；95% CI，1.41–3.95；p=0.001）。 吸烟引起的自由基生成过多以及环境暴露于外部损伤（例如紫外线辐射、污染物、化学刺激物和微生物）也与雄激素性脱发发病机制有关。 总的来说，重新考虑生活环境和生活方式是雄激素性脱发管理中的重要组成部分，以前可能没有得到充分重视。

与雄激素性脱发不同，雄激素在女性型脱发中的作用仍不清楚，因为雄激素水平正常的个体可能会出现，因此，术语“女性型脱发”目前优于“女性雄激素性脱发”。 遗传倾向可能在此类个体发生雄激素性脱发的过程中发挥作用。 事实上，据报道，雄激素水平正常的早发病例中有 40~54% 有雄激素性脱发家族史。 雄激素受体 (AR)/外胚增生素 A2 受体 (EDA2R) 上的雄激素性脱发易感位点中的单个 SNP 已证明与英国患者的女性型脱发相关，但在德国患者组中则不然。 另一个雄激素性脱发相关基因座 20p11 并未显示与女性型脱发相关 。 有趣的是，韩国研究小组最近的一项研究发现，早发性女性型脱发（发病时间早于 39 岁）患者表现出高雄激素血症的临床症状，如头皮皮脂过多、毛囊炎、多毛症和多囊肿。卵巢综合征以及与 PPARRGC1A、ABCC4、FSHB 和 CYP19A 的单核苷酸多态性的关联。 此外，PPARRGC1A 的基因产物 PGC-1α 的上调可显着抑制器官培养模型中的毛发生长，表明遗传倾向在早发女性型脱发的发病机制中发挥作用。 基于这些发现以及体格和实验室检查，目前认为女性型脱发是异质性，根据年龄范围和是否存在雄激素过多，将女性型脱发分为 4 个亚型： 早期（青少年）发病女性型脱发，伴有或无雄激素过量； 以及晚期（围绝经期或绝经后）发病的女性型脱发，伴或不伴雄激素过多。

有或没有雄激素过多的绝经后女性，女性型脱发的发病率往往较高。 与此相一致，雌激素水平低的卵巢切除小鼠可观察到脱发，可通过添加外源性雌激素预防，进一步强调低雌激素对绝经后女性型脱发发生的可能贡献。 有趣的是，血管生成素 2 (ANGPT2) 发现位于小鼠雌激素下游，因此可能为女性型脱发提供未来的治疗方式。 

雄激素性脱发和女性型脱发病理生理学中提出“微炎症”的作用，指的是组织病理学漏斗周围淋巴细胞浸润。 假定的触发因素包括紫外线辐射、环境污染和毛囊周围微生物群。 与此相一致，最近的一项研究表明，雄激素性脱发中小型化毛囊中痤疮杆菌的丰度有所增加。 毛囊周围生态失调在女性型脱发中的作用有待进一步研究。 

环境（习惯和社会）因素和合并症也可能影响女性型脱发的发病机制和临床表现或与之相关。 心理压力、高收入、缺乏身体活动、光保护不足、多次婚姻、吸烟、高血压和糖尿病与女性型脱发相关。 值得注意的是，据报道，晚期女性型脱发与衰老、绝经状态和高血压有关，寻常痤

疮与早期阶段相当相关。 多毛症和寻常痤疮在路德维希型和汉密尔顿-诺伍德型患者中比在奥尔森型脱发患者中更常见，并且路德维希型患者常见高血压。 这些观察结果进一步支持女性型脱发由异质患者亚组组成，并强调亚型分析的必要性，以进一步剖析发病机制。

西式治疗

5-α 还原酶抑制剂

口服 5-α 还原酶抑制剂非那雄胺和度他雄胺已广泛用于雄激素性脱发。 非那雄胺抑制 5-α 还原酶 II 型，度他雄胺同时抑制 I 型和 II 型。 最近的一项网络荟萃分析表明，与每天服用 1 毫克非那雄胺相比，服用 0.5 毫克/天的度他雄胺在 24 周时总头发数的增加更有效（平均差(MD)，7.1 根头发/cm2；95%） CI，5.1–9.3 根头发/cm2），具有相似的不良事件特征。韩国1 小组分析非那雄胺和度他雄胺的长期疗效和安全性报告说，与非那雄胺治疗的患者相比，度他雄胺治疗的患者在头发生长方面表现出更显著改善（95% CI，1.08-3.95；p=0.029），且两种药物的安全性相似（可能不良性事件的发生率较低）比之前报道的要高；度他雄胺 = 1.6%，非那雄胺 = 1.1%）。 因此，口服 5-α 还原酶抑制剂因有效性和耐受性而成为 雄激素性脱发的一线治疗，度他雄胺进一步拓宽治疗选择。

FDA 未批准女性使用口服 5-α 还原酶抑制剂，且由于对男性胎儿具有致畸性，因此禁用于孕妇。 一些报告描述口服非那雄胺对女性型脱发的疗效； 然而，结果各不相同。 考虑到口服非那雄胺（每天 1.25 毫克）对患有高雄激素血症的女性型脱发患者有效，但对没有此种情况的患者无效，且口服不同剂量的非那雄胺（每天 2.5 毫克）对于改善这些患者的脱发更有效。 路德维希评分较低和/或发病时间较长 ，报告的结果可能会受到患者招募方式的影响，因为女性型脱发由具有各自病理生理学的异质患者子集组成。 据报道，口服度他雄胺也可以改善女性型脱发； 考虑到潜在风险，女性型脱发的标签外使用应需要仔细考虑风险效益。

近年来，局部非那雄胺作为雄激素性脱发和女性型脱发的治疗方式引起人们的极大兴趣，文献综述支持安全性和前景。 尽管如此，数据还是初步，配方，特别是非那雄胺浓度和载体成分，尚未标准化。 血浆二氢睾酮水平可适度降低，因此，用于女性型脱发时需要解决安全问题，尤其是潜在的致畸性。

米诺地尔

外用米诺地尔治疗仍然是雄激素脱发的流行药物。 根据之前进行的随机对照试验的结果，2% 和 5% 的外用米诺地尔配方已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，1% 和 5% 的配方在日本可作为非处方药购买。 对于女性型脱发，FDA 批准外用 2% 米诺地尔溶液每日 2 次和 5% 米诺地尔泡沫每日 1 次用于女性型脱发。 据报道，这两种配方对女性型脱发表现出相似的功效。 米诺地尔作用方式的确切机制仍然难以捉摸。 据报道，米诺地尔通过刺激血管内皮生长因子 (VEGF) 表达促进真皮乳头血管化，从而维持生长期毛囊周围的血管化。 此外，米诺地尔通过外根鞘中表达的磺基转移酶转化为活性形式米诺地尔硫酸盐，打开钾通道，从而促进毛发生长。 

之前的报告表明，去除的毛囊外根鞘中的磺基转移酶活性可以认为是预测雄激素性脱发中局部米诺地尔反应的有用生物标志物。

一些诊所已开出口服米诺地尔治疗雄激素性脱发和女性型脱发。 超说明书使用口服米诺地尔可以增加头发密度； 然而，也可能导致不良事件，例如体位性低血压、体液潴留和多毛症（面部多毛症对女性患者可能是大问题）。 事实上，日本皮肤病学会 (JDA) 最新版雄激素性脱发和女性型脱发诊断和治疗指南不推荐使用口服米诺地尔 。 然而，近年来，低剂量口服米诺地尔作为有效且耐受性良好的治疗选择引起人们的兴趣。 最近的一项多中心研究得出结论，低剂量口服米诺地尔作为脱发疾病（包括雄激素性脱发和女性型脱发）的治疗选择具有良好安全性，因不良事件而停药的比例低至 1.7% 。 小剂量口服米诺地尔（每日 0.25 mg）可与雄激素拮抗剂螺内酯（每日 25 mg）联合用于女性型脱发治疗； 据报道，既有效又安全。 需要更大规模的安慰剂对照研究来令人信服地证明使用低剂量口服米诺地尔治疗女性型脱发的合理性。

富血小板血浆

富血小板血浆 (PRP) 是指含有高度浓缩血小板及其相关生长因子（包括 EGF、IGF-1 和 VEGF）的自体血浆，已知这些因子在调节毛发生长中起关键作用。 之前对包括 10 项随机对照临床试验在内的 30 项研究进行的系统回顾和荟萃分析报告称，PRP 治疗导致毛发密度显著增加（PRP 治疗后毛发/cm2 的平均增加量为 33 根/cm2，即 20% 比基线增加）和头发厚度（头发直径平均增加 32 μm，比基线增加 49%）男性和女性雄激素性脱发中。 值得注意的是，最近的研究表明，PRP 和其他方式（包括外用米诺地尔和口服非那雄胺）的组合可协同促进毛发生长； PRP 和外用米诺地尔组合实现的毛发密度增加分别是外用米诺地尔单一疗法和 PRP 单一疗法的 1.74 倍和 2.9 倍。 此外，PRP 与外用米诺地尔或口服非那雄胺联合治疗 6 个月后的平均终毛密度在统计学上比外用米诺地尔或口服非那雄胺单一疗法有更大改善（平均值 ± 标准差；136.8±44.1 根头发/cm2 对比 152.9±44.6 根头发/ cm2，p<0.05）。 因此，尽管标准化方案尚未完全建立，但有或没有其他方式的 PRP 可能是有利的治疗选择。

有趣的是，在一项随机临床试验中，将 PRP 或生理盐水皮内注射到受影响头皮的每一侧，在 PRP 和生理盐水治疗区均观察到头发密度改善，可能是由于 PRP 扩散的缘故。 PRP 注射是相当安全的过程； 然而，需要进一步积累数据和协议标准化才能完全支持在 雄激素性脱发/女性型脱发中的使用。

二、斑 秃

发病机制

斑秃是非瘢痕性脱发疾病，特征是针对生长期毛囊的自身免疫。

斑秃临床表现出多种表型：通常表现为头皮单个脱发斑块或多个脱发斑块（图 4a），偶尔会在枕骨和/或颞区沿发际线出现带状脱发（蛇行性脱发）（图 4b) 和总头皮脱发伴或不伴全脱发（全秃/普遍脱发）（图 4c）。 罕见的表现包括蛇形反/西塞福模式和弥漫性模式。 据报道，估计终生患病率约为 1.45~2.18%； 因此，斑秃是比较常见的疾病。 对斑秃发病机制的理解取得重大进展，其中 NKG2D+ CD8+  细胞毒性 T 淋巴细胞发挥主要作用。 据报道，遗传易感性、特应性和/或自身免疫背景等多种因素与病毒感染、局部创伤、日常生活方式以及身体或情绪压力等触发因素相结合，在发病机制中发挥作用。

继发于上述损伤的干扰素 (IFN)-γ 激增，已认为可引发毛囊免疫特权崩溃和随后针对毛囊自身抗原的自身免疫反应，最好的代表是自身反应性细胞毒性 NKG2D+CD8+ T 细胞激活在斑秃发病机制中的核心作用。 此外，IFN-γ 还诱导滤泡上皮产生白细胞介素 IL-2 和 IL-15，进一步促进 CD8+ T 细胞活化产生 IFN-γ 分泌，从而形成 IFN-γ/IL 持续 斑秃中的循环。 JAK-STAT 信号通路位于这些细胞因子的下游，并被证明负责斑秃延长； 基于此，JAK 抑制剂发明作为严重斑秃的新型治疗药物。 

这些免疫反应主要归因于 1 型免疫，得到 GWAS、全局基因表达分析和使用斑秃模型小鼠实验结果的支持。 同时，最近的研究还暗示 2 型免疫反应和 Th17 轴可能对斑秃的发病机制有贡献。 此外，肠道微生物群的影响与斑秃的发生有关，突显斑秃病因病理学的复杂性。

西式治疗

传统治疗方法近年优化，斑秃的治疗已采用多种方式，包括免疫抑制剂（如外用皮质类固醇、皮质类固醇注射、静脉或口服皮质类固醇冲击疗法、口服甲氨蝶呤）或免疫调节剂（如接触免疫疗法 图5）。 为使用这些方式更好地管理斑秃，优化至关重要。 迄今为止已经发布一些指南/专家共识。 意大利、巴西和澳大利亚专家报告的内容叙述性地描述治疗方案，并提供斑秃管理的流程图或算法，最新的日本和英国指南列出各自的治疗方法，以及每种治疗方法的建议强度和证据水平。 2020年，国际关于斑秃治疗的专家意见总结并发表为斑秃专家共识（ACE）。 本报告，就使用外用皮质类固醇作为一线治疗达成共识。 其他治疗方式的排名或重要性可能受到多种因素的影响，例如地区、种族和文化背景，更具体地说，是医疗保险制度。 例如，最新的 JDA 指南推荐静脉皮质类固醇脉冲疗法作为 SALT 评分 ≥50 且持续时间不超过 6 个月的快速进展斑秃的可能治疗选择，其他指南/专家共识并不积极支持使用。表明建立全球认可的 斑秃管理流程图/算法可能具有挑战性。 原则上，斑秃管理计划可以考虑 3 个主要因素：年龄、严重程度（受影响区域的大小）和疾病活动性（急性或慢性）。 

我们最近提出 3 维图，即“斑秃立方体”，从整体上说明斑秃治疗选择策略和快速进展的斑秃亚型治疗流程图。 无论表型严重程度如何，病程观察可能是某些斑秃病例的可能管理计划。斑秃斑块数量相对较少的患者通常在 1 年内出现自发缓解。 此外，我们的病例系列研究表明，即使是严重快速进展性和弥漫性斑秃病例，也可以在一年内无需治疗即可实现几乎完全毛发再生，且可以命名为自愈性急性弥漫性和完全性斑秃 (sADTA 图6）。 病例具有以下 4 个或更多因素时，可以是急性弥漫性和完全性斑秃：女性、不存在头皮疼痛和瘙痒、不存在头皮外脱发、在拔毛测试中以杵状发为主、 通过毛发镜检查发现，短毳毛数量减少，整个头皮空置毛囊口增加。 急性弥漫性和完全性斑秃可以随访 3 或 4 个月，无需静脉注射皮质类固醇冲击疗法等干预措施。

JAK抑制剂

如上所述，最近的研究阐明 JAK-STAT 通路在斑秃的发病机制中起着至关重要的作用。 JAK 抑制剂对中重度斑秃的疗效得到多个病例系列结果以及正在进行的国际临床试验支持。 JAK 抑制剂的完善正在进行中。 第 1 代 JAK 抑制剂可阻断多个 JAK 家族成员，第 2 代则专门影响单个 JAK 家族亚型。

巴瑞替尼 是阻断JAK 1 和 2 的代表性第 1 代 JAK 抑制剂之一，基于 2 项名为 BRAVE 的 3 期试验结果，获得 FDA、欧洲药品管理局和日本药品和医疗器械管理局批准 -AA1（第 3 期部分）和 BRAVE-AA2。 在这些试验中，共有 1200 名患者按照 3:2:2 的比例随机分配服用 4 mg、2 mg 剂量的巴瑞替尼和安慰剂，SALT 评分达到 20 或更低的患者百分比 据报道，治疗 36 周后，BRAVE-AA1 中的死亡率分别为 38.8%、22.8% 和 6.2%，BRAVE-AA2 中的死亡率分别为 35.9%、19.4% 和 3.3%。 已报道不良事件包括高脂血症（34.8%）、上呼吸道感染（7.0%）、痤疮/毛囊炎（5.3%）、肌酸激酶水平升高（4.5%）、尿路感染（3.5%）和带状疱疹（1.0%） ）； 然而，这些试验中主要不良事件的发生率相当低，因此，巴瑞替尼治疗严重斑秃认为相对安全，因此是可以耐受。 在这些报告中，没有描述停用巴瑞克替尼对应答者的影响。 先前的研究报道，停用 JAK 抑制剂可能会导致斑秃复发率高达 17.9-31.3%。 此外，也有报道称治疗期间斑秃恶化。 迄今为止，其他 JAK 抑制剂的 3 期临床试验正在进行，包括 CTP-543（芦可替尼 的氘代形式，JAK1/2 抑制剂）和 Ritlecitinib（JAK 3 抑制剂）。 预计将评估其他 JAK 抑制剂对斑秃的功效，以扩大治疗方案选择。

度普利尤单抗

度普利尤单抗 是人源化单克隆抗体，可阻断 IL-4/13 受体，已广泛用于治疗中重度斑秃。 目前的研究表明，度普利尤单抗是斑秃合并特应性皮炎的可能的治疗选择。 事实上，一项 2a 期随机临床试验旨在评估 度普利尤单抗 对斑秃的疗效。 在这项试验中，度普利尤单抗治疗的患者（基线时平均 SALT 评分为 70.5，平均湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 为 13.6）分别有 32.5%、22.5% 和 15% 达到 SALT30、SALT50 和 SALT75， 在度普利尤单抗治疗 48 周后，接受安慰剂治疗的患者往往 SALT 评分恶化。 此外，第 72 周后，血清 IgE 水平≥200 IU/mL 的患者的 SALT75 应答率比 IgE <200 IU/mL 的患者高 6.25 倍，并且度普利尤单抗应答者更有可能有特应性皮炎病史和/或高 与无反应者相比的 IgE 血清水平。 另一项研究表明，与没有特应性皮炎且 IgE 水平正常的患者相比，患有特应性皮炎且血清 IgE 水平较高的斑秃患者在临床上表现出更严重的斑秃形式。 这些发现表明，度普利尤单抗 可能对具有特应性背景的斑秃患者有效，并且 IgE 水平可以预测对此类患者中斑秃的疗效。 另一项研究表明，接受度普利尤单抗治疗的患者以 CCL13/MCP-4 和 CCL18/PARC 为代表的 2 型相关生物标志物显著下调，与头发角蛋白的显著上调相关。 相比之下，也有报道称接受 度普利尤单抗 治疗的特应性皮炎患者出现斑秃恶化或新发。 最近的病例系列研究报告称，即使在 IgE 水平较高的患者中，斑秃也没有得到充分改善。 因此，度普利尤单抗 对斑秃的疗效仍有争议。 患有特应性皮炎的斑秃患者对度普利尤单抗反应的明显差异可以用共病特应性皮炎的特征解释； 影山等报道，度普利尤单抗 对伴有内在特应性皮炎的斑秃无效，但对伴有外在特应性皮炎的斑秃有效。 需要注意的是，度普利尤单抗 未被 FDA 批准用于斑秃，且不在日本和其他国家的健康保险范围内。

富血小板血浆

富血小板血浆 PRP 有望成为斑秃的新型治疗方式。 PRP 显示对斑秃疗效的机制仍然难以捉摸； TGF-β 作为成分的存在和 MCP-1 的抑制可能导致抗炎作用。 对 4 项随机临床试验的系统回顾和荟萃分析表明，PRP 治疗的斑秃患者 SALT 评分的降低与去炎松丙酮注射液治疗组相当。 不良事件相对较轻，包括头痛、瘙痒、短暂性红斑和水肿 。 先前的研究报告称，与接受曲安奈德注射液的患者相比，在 PRP 给药期间诉疼痛的患者数量更多。 优化的治疗方案尚未确定。 需要更高水平的证据充分确立 PRP 作为斑秃的治疗选择。

其 他

他汀类药物有望成为斑秃的治疗选择。 据报道，辛伐他汀具有抗炎活性，包括调节 JAK/STAT 通路，导致 1 型细胞因子反应下调和白细胞功能抑制，并激活 Wnt/β-连环蛋白信号通路。 此外，最近的一项研究表明，他汀类药物可有效抑制致病性 NKG2D-MICA 相互作用 。 在人类和小鼠疾病模型研究中，辛伐他汀和依折麦布的组合已被证明对斑秃有效； 19 名头皮受累 40~70% 的斑秃患者有 12 名在第 24 周时头发再生率 >50%。 此外，辛伐他汀/依折麦布腹腔注射可缓解 C3H/HeJ 小鼠的斑秃损伤。 

几种生物制剂，包括 TNF-α 阻滞剂和抗 IFN-γ、IL-12/23 和 CD11 单克隆抗体，也已测试治疗斑秃的潜力； 然而，它们在斑秃背景下的疗效尚未确定。 阿普米司特是磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂，可通过上调 cAMP 抑制以 IFN-γ 为代表的促炎介质产生，预计可用于治疗 斑秃； 然而，一项随机安慰剂对照研究对在中度至重度斑秃中的疗效进行负面评估。

中西医结合治疗

脱发中药方剂

脱发病是异质性，由具有各自病理生理学和临床病理学特征的病症组成。 尽管患病率很高，但与特应性皮炎和银屑病等其他主要皮肤病问题相比，脱发病的治疗选择仍然有限。 为充分制定治疗策略，准确诊断和疾病严重程度评估至关重要。 

最近在疾病严重程度评估和脱发疾病诊断技术开发方面取得显著进展。 诊断毛发疾病的困难之一是缺乏对罕见和/或复杂疾病的诊断必不可少的全球标准化标准/指南。 此外，用于对疾病严重程度/活动性和/或亚组表型变异进行评分的测量工具有限，使得临床评估和治疗计划具有挑战性。 最近发明的诊断系统可提供比以前版本更可靠的指导。 最近的研究/评论改进或标准化以毛发镜检查和毛发拉力试验为代表的诊断程序，并提供基于证据的数据，并最大限度地减少从业者之间的差异。 此外，新型非侵入性诊断方式的开发正在进行中。

根据本人多年使用的经验，设置方剂如下：

    1. 雄激素性脱发中药散剂(8 味)：西洋参  北沙参  丹参  百部等  每日 1 剂，分早晚 2 次服。服药前查血常规+肝、肾功能。服药 7 天后复查血常规及肝肾功能。 确定无异常方可继续服用。

    2. 女性脱发中药散剂(8 味)：龙子衣  木鳖子  秦艽  射干等  每日 1 剂，分早晚 2 次服。服药前查血常规+肝、肾功能。服药 7 天后复查血常规及肝肾功能。 确定无异常方可继续服用。

    3. 斑脱中药散剂(8 味)：仙人衣  沙参  苦参  柏子仁等  每日 1 剂，分早晚 2 次服。服药前查血常规+肝、肾功能。服药 7 天后复查血常规及肝肾功能。 确定无异常方可继续服用。

    4. 休止期脱发中药散剂(8 味)：人参  鹿茸  丹参  厚朴等  每日 1 剂，分早晚 2 次服。服药前查血常规+肝、肾功能。服药 7 天后复查血常规及肝肾功能。 确定无异常方可继续服用。

    5. 瘢痕性脱发中药散剂(8 味)：龙子衣    补骨脂  虎杖  儿茶等  每日 1 剂，分早晚 2 次服。服药前查血常规+肝、肾功能。服药 7 天后复查血常规及肝肾功能。 确定无异常方可继续服用。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。