寻 常 天 疱 疮

赵砚峰 2022/7/25 写于合肥

概 述

寻常型天疱疮是罕见的慢性水疱性皮肤病，也是最常见的天疱疮。 天疱疮源自希腊语 pemphix，意思是水泡。 归类为 II 型超敏反应，其中针对桥粒形成抗体，桥粒是皮肤成分，作用是保持皮肤层相互结合。桥粒受到攻击时，皮肤层分离，临床表现类似于水泡。 这些水泡是由于棘层松解，或通过自身抗体介导的反应破坏细胞间连接。随时间推移，如果不治疗，病情不可避免地恶化：病灶大小和分布在整个身体中都会增加，生理表现像严重烧伤。 

现代疗法出现之前，该病的死亡率接近 90%。 今天，由于引入皮质类固醇作为主要治疗，治疗死亡率在 5~15%。1998 年，寻常型天疱疮是皮肤病引起的第 4 大最常见死因。 因此，仍然认为 “可能致命”。 

该病主要影响 50~60 岁中老年人。 历史上女性的发病率更高。

症状和体征

寻常型天疱疮最常表现为口腔水疱（尤其是颊粘膜和腭粘膜），也包括皮肤水疱。 其他粘膜表面，结膜、鼻、食管、阴茎、外阴、阴道、子宫颈和肛门也可能受到影响。 皮肤松弛水泡经常出现在手掌和脚底皮肤。  

水疱通常会侵蚀并留下溃疡性病变和糜烂。尼科尔斯基征阳性（正常皮肤或水泡边缘出现水泡）表明该疾病。 

咀嚼时的剧烈疼痛会导致体重减轻和营养不良。

病理生理学

天疱疮是自身免疫性疾病，由针对桥粒中存在的桥粒芯糖蛋白 1 和桥粒芯糖蛋白 3 的抗体引起。 桥粒丢失导致表皮中角质形成细胞之间的凝聚力丧失，以及完整皮肤所提供的屏障功能破坏。 该过程归类为 II 型超敏反应（其中抗体与人体自身组织上的抗原结合）。 在组织学上，基底角质形成细胞通常仍附着在基底膜，导致称为“墓碑”的特征性外观。 渗出液积聚在角质形成细胞和基底层（基底上裂）之间，形成水泡并导致阳性尼科尔斯基征。 是大疱性类天疱疮的对比特征，大疱性类天疱疮认为是由于抗半桥粒抗体引起，且在表皮和真皮（表皮下大疱）之间发生分离。 临床上，寻常型天疱疮的特征是广泛松弛性水疱和皮肤粘膜糜烂。 疾病严重程度以及粘膜病变认为与桥粒芯糖蛋白 3 的水平成正比。较温和的天疱疮形式（如叶状天疱疮和红斑病）抗桥粒芯糖蛋白 1 的能力更强。 

这种疾病最常发生在中年人或老年人，通常从容易破裂的水泡开始。 也可以从口腔中的水泡开始。 病变可能相当广泛。

诊 断

因为是罕见病，诊断往往很复杂，需要很长时间。 疾病早期，患者可能出现口腔糜烂或皮肤出现水泡。 这些水泡可能会发痒或疼痛。 理论上，水泡应该表现出阳性尼科尔斯基征，即皮肤因轻微摩擦而脱落，但这并不总是可靠。 诊断金标准是通过直接免疫荧光染色检查病变周围区的穿刺活检，其中细胞是棘层松解性，即缺乏保持在一起的正常细胞间连接。 这些也可以在特赞克涂片上看到。 这些细胞基本上是圆形、有核的角质形成细胞，这是由于抗体介导的对细胞粘附蛋白桥粒芯糖蛋白损伤形成。 

寻常型天疱疮很容易与脓疱病和念珠菌病混淆。 IgG4 认为是致病性。 可通过检测引起这些其他病症的感染以及对抗生素治疗无反应确认诊断。

西式治疗

历史上一直使用皮质类固醇和其他免疫抑制药物减轻天疱疮症状，但类固醇与严重且持久的副作用相关，应尽可能限制使用。 静脉注射免疫球蛋白、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺也已取得不同程度的成功。 

既定的类固醇替代品是单克隆抗体，如利妥昔单抗，越来越多地用作一线治疗。 2018 年夏季，在成功进行快速通道评估后，FDA 完全批准利妥昔单抗用于此申请。众多病例系列，许多患者在一个疗程的利妥昔单抗后获得缓解。 如果在疾病过程的早期开始治疗，甚至可能在诊断时就开始，治疗会更成功。 利妥昔单抗治疗与每月 IV 免疫球蛋白输注相结合，导致长期缓解，治疗停止后 10 年内疾病无复发。这是一项针对 11 名患者的小型试验研究，其中 10 名患者完成随访。 

由于成功使用利妥昔单抗（抗 CD20 单克隆疗法）控制这种疾病，其他抗 CD20 药物如 ocrelizumab、veltuzumab、ofatumumab 已探索作为潜在的治疗方法。 

治疗寻常型天疱疮的主要公司包括 Principia Biopharma、Topas Therapeutics 和 Argenx BVBA。利妥昔单抗在 III 期临床试验中显示出优于吗替麦考酚酯的疗效，结果于 2021 年公布。

中医辩证治疗

1. 热毒炽盛证

    症状：皮肤大片红斑水疱、糜烂渗出伴灼痛，舌红苔黄。常见于急性发作期。

    治法：清热解毒。

2. 脾虚湿蕴证

    症状：水疱反复发作、疱液清稀、纳差便溏，舌淡胖有齿痕。

    治法：健脾渗湿。

3. 气阴两虚证

    症状：疱壁松弛、创面久不愈合、口干乏力，舌红少津。

    治法：益气养阴。

4. 血瘀风燥证

    症状：皮损暗红肥厚、脱屑瘙痒，舌紫暗。

    治法：活血祛风润燥。

5. 肝肾阴虚证

     症状：病程迁延、疱痕色素沉着、腰膝酸软，舌红少苔。

    治法：滋补肝肾。

6.湿热蕴结证

    症状：皮疹以大疱为主，糜烂面大，渗液较多，舌质红，苔黄腻或白腻。

    治法：清热利湿解毒。

7. 阴虚火旺证

    症状：皮疹以红斑、鳞屑、结痂为主，渗液不多，舌质红，无苔或少苔。

    治法：养阴生津润燥或滋阴降火。

8. 心火脾湿证

    症状：多由于心火脾湿引起。

    治法：清火健脾、利湿解毒。

中药外敷：局部溃烂处可用收敛中药湿敷。

忌食辛辣发物如牛羊肉、海鲜，避免湿热加重；宜进食薏苡仁、赤小豆等利湿食材。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

寻常型天疱疮是相对罕见的疾病，英国每 100 万人只有 1~5 人受到影响，全世界的发病率为每 100 万人中有 1~10 例。 据估计，美国有 14,000 多例病例，七个主要市场（美国、英国、日本、德国、法国、意大利、西班牙）的病例数为 42,400 多例，是叶状天疱疮的 5 倍。 

这种疾病不具有传染性，意味着不能在人与人之间传播。2012 年，以色列研究人员表示他们已经确定这种疾病的遗传原因，他们表示与其他人口群体相比，犹太人患病的可能性高 40 倍。 

罕见病的数据库很小。 一些消息来源声称女性更容易受到这种疾病的影响，而其他消息来源则认为男性和女性同样受到影响。 病人权益保护组织 NORD 发现许多不同文化和种族背景的人同样受到影响，但德系犹太人、地中海人、北印度人和波斯人后裔更为普遍。在观察社会经济因素时，也没有发现疾病发生率的差异。如果不及时治疗，10 名患有这种疾病的人中有 8 人会在一年内死亡，死因是感染或体液流失，对于特有的生疮、开放性疮来说很常见。 通过治疗，约只有十分之一的患者死于疾病或药物的副作用。 

这种疾病如此罕见的影响是没有足够的证据证明目前使用的治疗方法实际上尽可能有效。正试图找到有效的类固醇保留剂用于治疗，以减少长期类固醇治疗的副作用。 由于病例数量少，在测试这些类型的系统治疗是否有效时，很难测试受影响组和对照组之间的统计显著性。