皮肤原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤

赵砚峰 2022/8/5 写于合肥

概 述

皮肤原发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 腿型 (PCDLBCL-LT) 是皮肤淋巴瘤皮肤病，主要发生在老年女性。 该病 B 细胞发生恶性变，聚集在真皮和真皮下组织，形成红色和紫色皮肤结节和肿瘤。 这些病变通常发生在下肢，极少数发生在其他部位的皮肤。约 10% 的病例表现为一处或多处皮肤损伤，但均不在下肢； 这些病例认为是变体，是侵袭性恶性肿瘤。5 年总生存率为 40~55%。 

多数淋巴瘤始于淋巴结、粘膜相关淋巴组织、脾或淋巴系统内的其他淋巴组织，然后可能扩散到皮肤。腿型是原发性皮肤淋巴瘤，从皮肤开始，然后可能扩散到几乎任何其他部位的淋巴组织和/或非淋巴组织。诊断时不限于皮肤，应视为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的其他变异或亚型。 

腿型占所有原发性皮肤淋巴瘤的 5~10%。与其他两种涉及 B 细胞的原发性皮肤淋巴瘤，原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCL) 和原发性皮肤边缘区淋巴瘤 (PCMZL)，以及诊断时的 B 细胞淋巴瘤相区别。本病似乎仅限于皮肤，但通常是影响许多器官和组织的全身性疾病，即血管内大 B 细胞淋巴瘤 (IVLBCL)。这三种 B 细胞淋巴瘤在许多方面与 PCDLBCL、LT 不同，但最重要的是侵袭性。IVLEBC 与 PCDLBCL、LT 一样，是预后谨慎的侵袭性疾病，但与前一种疾病不同，IVLEBC 通常在就诊时广泛传播。相比之下，PCFCL 和 PCMZL 是惰性淋巴瘤，预后相对较好。在诊断时区分这四种皮肤 B 细胞淋巴瘤对于它们的适当治疗至关重要。

症状和体征

受累个体（中位年龄 76 岁；范围 49~92 岁；女性更常见）通常表现为一个或多个快速生长的红色至蓝红色、坚固肿瘤，位于腿部的某些部位 ) 膝以下。偶尔病变溃烂。约 10% 的病例没有腿部病变，而是在腿部以外出现一处或多处皮肤病变； 约 20% 的个体出现皮肤损伤，但在进一步或以后的调查中发现疾病发生在非皮肤部位，例如淋巴结、内脏器官、骨髓和/或很少见的中枢神经系统。有些人，特别是患有广泛疾病的人，有发热、盗汗和/或体重减轻等 B 症状。具有与广泛疾病相关的皮肤病变的病例可能是晚期，但没有证据表明疾病始于皮肤，诊断为患有扩散的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的其他变体或亚型并接受治疗。

病理生理学

皮肤原发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，腿型中的肿瘤细胞主要来源于生发中心 B 细胞（即 GBC）或活化 B 细胞（即 ABC），基于 ABC 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤通常比基于 GBC 的更具侵袭性。皮肤原发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，腿型中的肿瘤细胞是 ABC，具有与基于 ABC 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中发现的基因异常相似的基因异常，且可能因此产生侵袭性疾病。皮肤原发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，腿型肿瘤细胞的潜在致病基因异常包括：

    约 50% 的病例发生由其突变和/或易位引起的 MYC 基因过度表达。 这种原癌基因的产物 Myc 编码转录因子，该因子调节产物刺激细胞增殖和转移（即扩散到其他组织）的基因的表达。

    BCL2 基因的过度表达（33% 的病例），产物 BcL2 会抑制细胞凋亡（即程序性细胞死亡），从而增加细胞存活率。 “双表达淋巴瘤”，即那些具有过度表达 Myc 和 Bcl2 的肿瘤细胞的淋巴瘤，与 PCDLBCL，LT 的预后不良有关。

    TNFAIP3 基因（40% 的病例）功能丧失突变，产物肿瘤坏死因子 α 诱导蛋白 3 间接抑制 TNF 介导的细胞凋亡并激活 NF-kappa B 信号通路。 这两种作用都会阻止细胞凋亡，从而延长细胞存活期。

    CD79B 和 CARD11 基因的突变（罕见情况）也会导致 NF-kappa B 信号通路的激活。

    PD-L1 和 PD-L2 基因的过度表达（常见病例）由于它们的易位（两个基因都位于 9 号染色体长臂的第 24.1 位）或由 MYC 突变引起的 JAK-STAT 信号通路过度激活 基因、MIr35A microRNA 的过度表达或肿瘤环境中细胞因子（例如 IL-10 或干扰素γ）的表达增加。这两个基因的产物，programmed death-ligand 1和programmed cell death 1 ligand 2，分别抑制免疫系统细胞的抗肿瘤反应，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。

    PIM1 基因突变偶尔会发生。 这种原癌基因的产物原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 Pim-1 间接参与并促进细胞的增殖和存活。

    两个肿瘤抑制基因 CDKN2B 和 CDKN2A（分别占 11% 和 44% 的病例）的启动子超甲基化会阻止基因表达其产物，分别是细胞周期蛋白依赖性激酶 4 抑制剂 B 和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A。 这两种产品都间接地限制了 PCDLBCL、LT 肿瘤细胞的增殖和存活。沉默 CDKN2A 基因与 PCDLBCL、LT 的不良预后相关，并且似乎参与了各种类型肿瘤的发展。

    各种染色体不平衡（即染色体数量或染色体部分异常），例如 3 号染色体、2 号或 11 号染色体长臂或 7 号染色体短臂的增加以及 13、14 或 19 号染色体或短臂的减少 17 号染色体的臂或 6 号染色体的长臂发生在 PCDLBCL、LT 中，很可能导致有助于促进该病恶变的基因异常。

这些发现表明，皮肤原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 腿型的发生和/或进展涉及 B 细胞和/或其 ABC 后代逐步获得基因异常，从而促进 NF-kappa B、B 细胞受体、JAK/ STAT，也许还有其他信号通路。 因此，这些细胞逐渐获得增加的增殖率、延长的存活期、扩散到其他组织的能力、避免免疫系统攻击的能力以及表征该疾病的其他恶性行为。

诊 断

皮肤原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 腿型的诊断取决于显微镜下分析受累部位的皮肤活检。 这些位点显示密集、弥散的浸润性大尺寸 B 细胞片，类似于中心母细胞和免疫母细胞。浸润位于真皮和皮下组织，但除非有溃疡，否则通过 “格伦茨区 grenz zone” 与表皮分开（即真皮最上层，将真皮与真皮下分开） 未被疾病浸润的表皮。除肿瘤性 B 细胞外，这些浸润还包含两种抑制免疫反应的细胞，即表达 CD163 的 M2 巨噬细胞和表达 PD-L1 和 CD33 的髓源性抑制细胞。这些部位也可能包含分化不良的细胞；但很少有 T 细胞、嗜酸性粒细胞或浆细胞。病变的肿瘤性 B 细胞通常具有高增殖指数。对这些组织进行免疫染色表明，肿瘤细胞表达 B 细胞标记蛋白，例如 FOXP1（90% 的病例）、（Bcl-2、（90% 的病例）、IRF4（85% 的病例）、Bcl-6（~60 ％的病例），CD20、CD79a、PAX5 和细胞质 IgM。细胞通常不表达 CD5、CD10、CD30 或 CD138。肿瘤细胞通常也表征为 ABC 表型如 DLBCL、NOS 变异部分所述，并表达上述病理生理学部分所示的基因异常。患者应通过胸部、腹部 CT 扫描评估非皮肤部位受累情况， 和骨盆、PET 扫描和骨髓活检。出现皮肤外弥漫性大B细胞淋巴瘤样疾病的个体应诊断为具有皮肤原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 腿型以外的弥漫性大B细胞淋巴瘤变体或亚型，除非可以确定疾病始于皮肤。

鉴别诊断

原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤与皮肤原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 腿型的不同之处在于肿瘤性 B 细胞是生发中心 B 细胞而不是活化的 B 细胞（参见病理生理学部分），活化 B 细胞通常浸润滤泡组织（即小球形细胞群）而不是弥散模式。原发性皮肤套细胞淋巴瘤与皮肤原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 腿型的不同之处在于，肿瘤性 B 细胞看起来更像单核细胞和/或浆细胞，而不是中心母细胞或免疫母细胞。 血管内大 B 细胞淋巴瘤与皮肤原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 腿型的不同之处在于，受累组织含有大的肿瘤性 B 细胞，这些 B 细胞严格限制在小到中等大小的真皮和皮下血管腔内。

西式治疗

此前多数皮肤原发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 腿型患者接受 环磷酰胺、羟基柔红霉素（阿霉素）、长春新碱（Oncovin）、泼尼松 CHOP 化疗方案。 最近将免疫治疗药物利妥昔单抗添加到该方案中取得更好的效果。利妥昔单抗可通过与这种细胞表面蛋白结合杀死表达高水平 CD20 的细胞，从而使它们成为宿主免疫系统攻击的目标。因此，将利妥昔单抗添加到 CHOP，即 R-CHOP 化学免疫治疗方案。 欧洲肿瘤研究和治疗组织和国际皮肤淋巴瘤学会现在推荐联合或不联合放疗（用于治疗特定局部病变引起的症状）作为单一、局部和广泛性疾病的一线治疗。羟基柔红霉素禁忌者，例如， 先前存在心脏病，可以用 R-COP 方案治疗（即 R-CHOP 减去羟基柔红霉素）。 由于一般健康问题可能对 R-CHO 不耐受的患者仅接受利妥昔单抗和放疗，尽管最近的报告表明这些患者可以通过用聚乙二醇化脂质体包裹的多柔比星替代羟基柔红霉素的方案成功治疗。

实验性治疗

1 项 II 期临床试验正在招募受试者研究纳武利尤单抗的疗效和安全性，纳武利尤单抗是（结合程序性死亡配体 1 的单克隆抗体，从而阻断抑制免疫反应的能力），有或没有 varlilumab（与细胞表达的 CD27 蛋白，从而促进 T 细胞的抗肿瘤活性）治疗侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者，包括原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、治疗后复发或对治疗无反应的皮肤原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 腿型。其他药物正在难治性或复发性 B 细胞淋巴恶性肿瘤中评估，但未评估原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、最终可能证明对皮肤原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 腿型有用。 其中包括：ofatumumab，在结合 CD20 方面比利妥昔单抗更强的单克隆抗体； 两种放射免疫治疗单克隆抗体，Ibritumomab tiuxetan 和 Tositumomab，它们结合 CD20，将辐射从其附着的放射性同位素传递到并杀死携带 CD20 的细胞； lumiliximab，与 CD23 结合的单克隆抗体； dacetuzumab，结合 CD40 的单克隆抗体； Siglec-3 是结合 CD33 的单克隆抗体； blinatumomab，结合 CD3 和 CD19 的单克隆抗体； 使用 CD19 定向 CAR-T 细胞的嵌合抗原受体 T 细胞疗法； 和来那度胺，具有多种抗肿瘤作用的药物。

中医辩证治疗

1. 脾虚湿困证

    症状：乏力、纳差、腹胀、便溏、舌淡胖有齿痕、苔白腻。

    治则：健脾化湿。

2. 阴虚火旺证

    症状：低热、盗汗、骨关节疼痛、腰膝酸软、口干欲饮、舌红少津、脉细数。

    治则：滋补肝肾之阴。

3. 气血瘀阻证

    症状：形体羸弱、神疲倦怠、面色萎黄、肢体麻木、舌质暗淡、苔薄白、脉沉细。

    治则：活血通络。

4. 毒热壅盛证

    症状：高热烦躁、胸闷脘痞、纳呆呕恶、小便短赤、大便秘结、舌红绛、苔黄糙裂、脉弦数。

    治则：清营解毒。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。