默 克 尔 细 胞 癌

赵砚峰 2022/8/6 写于合肥

概 述

默克尔细胞癌 (MCC) 是罕见的侵袭性皮肤癌，每 1,000,000 人中约有 3 人发病。也称为皮肤 APUDoma (APUDoma 指由瓦特壶腹等结构的APUD 细胞起的内分泌肿瘤)、原发性皮肤神经内分泌癌、原发性皮肤小细胞癌和皮肤小梁癌。参与默克尔细胞癌发生的因素包括默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV 或 MCV）、免疫系统减弱和暴露于紫外线辐射。默克尔细胞癌通常发生在头部、颈部和四肢，以及肛周区和眼睑。60 岁以上人群、白种人和男性更为常见，儿童少见。

症状和体征

默克尔细胞癌 (MCC) 通常表现为坚硬结节（直径达 2 cm）或肿块（>2 cm 直径）。肉色、红色或蓝色肿瘤的直径通常从 0.5 厘米到超过 5 厘米（2 英寸）不等，且可迅速增大。 肿瘤可表现为无痛、触痛或发痒，也有报道称默克尔细胞癌的其他表现如丘疹或斑块。尽管默克尔细胞癌几乎可以出现在身体任何部位，常见于暴露在阳光下的区域，例如头部、颈部或四肢。默克尔细胞癌 5 个关键属性在 2008 年的首字母缩略词 AEIOU 进行总结（无症状/缺乏压痛 Asymptomatic/lack of tenderness、迅速扩张 Expanding rapidly、免疫抑制 Immune suppression、50 岁以上以及皮肤白皙者紫外线暴露部位 Older than 50 years, and Ultraviolet-exposed site on a person with fair skin）。90% 的默克尔细胞癌具有 3 个或更多这些特征。默克尔细胞癌有时误为其他组织学类型癌，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤和小细胞癌，或误为良性囊肿。默克尔细胞癌在儿童已有描述，但儿科病例非常罕见。 

默克尔细胞癌倾向于局部侵袭，浸润下面皮下脂肪、筋膜和肌肉，且通常在自然病程早期转移，最常转移到区域淋巴结。默克尔细胞癌还通过血管积极扩散到许多器官，特别是肝、肺、脑和骨。

病理生理学

起源细胞

由于默克尔细胞癌和默克尔细胞之间的组织学和生理学相似，默克尔细胞癌最初以默克尔细胞命名，但默克尔细胞癌的细胞祖细胞一直是备受争议的问题。 默克尔细胞是高度特化细胞，在表皮充当压力感受器。 默克尔细胞本身的起源有争议，并提出来自神经嵴细胞或表皮祖细胞。 默克尔细胞癌的组织学外观与默克尔细胞相似，并与默克尔细胞共享许多免疫组织化学标记，包括表皮标记细胞角蛋白 20 和神经内分泌标记突触素和嗜铬粒蛋白 A。此外，离子通道 Piezo2 和转录因子 Atoh1，两者特异于默克尔细胞，也由默克尔细胞癌表达。然而，默克尔细胞是有丝分裂后的细胞，癌变的可能性很低。 此外，还没有证明支持默克尔细胞多瘤病毒感染，据信此种病毒会导致约 80% 的默克尔发生肿瘤。 

相反，有人提出默克尔细胞癌可能起源于默克尔细胞前体，此时获得与默克尔细胞相似的特征。这样的前体是人成纤维细胞。 成纤维细胞前体的证据包括在真皮中的位置，真皮认为是默克尔细胞癌的主要起源部位。 此外，体外实验表明，成纤维细胞不仅支持默克尔细胞多瘤病毒 (MCV) 感染，而且可以通过病毒蛋白表达诱导具有默克尔细胞癌表型。  

然而，其他人认为默克尔细胞癌可能源自上皮前体细胞，因为它经常存在于混合肿瘤中，包括上皮肿瘤，如鳞状细胞癌。 虽然上皮细胞通常不存在于真皮，但毛囊中的上皮细胞已证明具有致癌潜力，因此提议作为 默克尔细胞癌前体的可能位点。 

最后，除了默克尔细胞癌与 B 细胞淋巴瘤之间的高度相关性之外，默克尔细胞癌存在 B 细胞表面标记也导致默克尔细胞癌可能与 B 细胞共享祖细胞的建议。然而，由于 MCV+ 和 MCV- 默克尔细胞癌在生理学和预后方面的差异，一些人认为这两种默克尔细胞癌亚型实际上可能来自不同的祖细胞。 

默克尔细胞癌的病理生理学涉及多个因素，包括巨细胞病毒、紫外线辐射 (UV) 暴露和免疫功能减弱。

默克尔细胞多瘤病毒

默克尔细胞多瘤病毒是小型双链 DNA 病毒，据信有助于多数默克尔细胞癌发生。约 80% 的默克尔细胞癌肿瘤感染默克尔细胞多瘤病毒，该病毒以单克隆模式整合到宿主基因组中。然而，多数默克尔细胞多瘤病毒感染者不会发展为默克尔细胞癌：默克尔细胞多瘤病毒是无处不在的病毒，感染通常发生在儿童时期，人的整个一生中都没有症状。 

1980 年代观察到默克尔细胞癌在 HIV 患者中发生率高得多，人们首先认为默克尔细胞癌与默克尔细胞多瘤病毒有关。从那时起，研究表明 默克尔细胞多瘤病毒基因组整合到默克尔细胞癌肿瘤细胞的基因组中。 我们理解默克尔细胞多瘤病毒致病性的核心是在受感染细胞中表达的两种病毒蛋白，称为大肿瘤抗原 (LT) 和小肿瘤抗原 (sT)。通常，感染默克尔细胞多瘤病毒的患者对 LT 蛋白的抗体水平较低，可能是由于 C 末端的核定位域限制细胞分散。 然而，将病毒基因组整合到宿主基因组中会导致靠近该结构域的 LT 蛋白截短。 有两个致癌作用：首先，阻止病毒复制成功，最终导致受感染细胞裂解。 其次，将 LT 蛋白重新分配到细胞质，在那里可以与细胞质信号相互作用。LT 蛋白 N 端 LXCXE 基序已证明与已知的致癌基因 Rb 相互作用，且在其他致癌病毒中保守。研究表明，LT 还可能保留 c-Myc 和细胞周期蛋白 E 等细胞增殖信号，并对 p53 肿瘤抑制基因造成 DNA 损伤。 

同时，已显示 sT 通过翻译起始子 4EBP1 的过度磷酸化以及抑制负责细胞增殖信号降解的泛素连接酶复合物来诱导细胞增殖。 sT 还包含一个称为 LT 稳定域 (LSD) 的区域，增强 LT 蛋白的致癌功能。 与 LT 不同，已鉴定出单独表达 sT 的默克尔细胞癌样本，且已证明成纤维细胞中的 sT 表达会导致默克尔细胞癌表型发生。

紫外线

约 20% 的默克尔细胞癌肿瘤为默克尔细胞多瘤病毒阴性。与默克尔细胞多瘤病毒诱导的默克尔细胞癌相比，这些肿瘤往往具有更高的突变负荷，具有紫外线损伤的突变特征。 经常突变为默克尔细胞多瘤病毒阴性 默克尔细胞癌基因包括 p53 和 Rb 等。默克尔细胞癌与紫外线照射之间的联系已通过各种流行病学研究得到证实，表明在高紫外线照射地区的白皙人群以及接受紫外线光疗人群中默克尔细胞癌发病率更高。默克尔细胞癌在阳光照射区的典型分布及其与其他皮肤癌的共同发生也表明紫外线照射是默克尔细胞癌发生的促成因素。 目前尚不清楚这是通过直接突变影响、免疫下调还是两者某种结合。

免疫抑制

默克尔细胞癌的发病率在恶性肿瘤、HIV 感染、器官移植患者等免疫功能缺陷情况下增加。 相反，具有活跃免疫反应的患者已证明可以改善预后。怀疑是由于身体无法保护自己免受默克尔细胞多瘤病毒的感染或重新激活。表明免疫功能在默克尔细胞癌发病机制中重要性的数据主体已用于开发下面讨论的免疫疗法。

诊 断

默克尔细胞癌的诊断始于皮肤和淋巴结临床检查。临床检查后，默克尔细胞癌的明确诊断需要检查活检组织以确定组织病理学特征。理想的活检标本是穿刺活检或全层皮肤切开活检，包括全层真皮和皮下脂肪。 在光学显微镜下，默克尔细胞癌显示具有神经内分泌特征的基底样肿瘤巢（“盐和胡椒”染色质、稀少的细胞质和活跃的有丝分裂活动）。除光学显微镜下的标准检查外，通常还需要免疫组化 (IHC) 区分默克尔细胞癌与其他形态相似的肿瘤，例如小细胞肺癌、黑色素瘤的小细胞变体、各种皮肤白血病/淋巴肿瘤和尤文氏肉瘤。 突触素或嗜铬粒蛋白 A 等神经内分泌分子标志物是默克尔细胞癌和其他神经内分泌肿瘤的特征， PAX5 或细胞角蛋白 20 等其他标志物可将默克尔细胞癌与这些肿瘤区分。纵向成像也可能有助于排除转移性小细胞肺癌的诊断。 一旦做出默克尔细胞癌诊断，建议进行前哨淋巴结活检和其他影像学检查，作为确定预后和后续治疗方案所需的分期检查的一部分。

预 防

阳光照射认为是默克尔细胞癌的病因之一。 世界卫生组织、美国皮肤病学会和皮肤癌基金会建议采取以下措施预防过度紫外线照射和皮肤癌：

    限制在上午 10 点到下午 4 点之间的阳光照射，此时紫外线最强

    在紫外线最强烈的时候寻找阴凉处

    穿着防晒服，包括宽边帽、太阳镜和紧密编织的宽松衣服

    使用防晒霜

    避免晒黑床和人工紫外线照射

西式治疗

默克尔细胞癌少见。尝试进行切除活检后会迅速复发。

手 术

手术治疗的第 1 步和主要目标是获得具有 1~2 cm 阴性组织学边缘的手术切除。

放 疗

放射治疗是默克尔细胞癌的主要治疗方法。 拥有的最大系列来自澳大利亚，并证明单独放疗与前期或新辅助手术后放疗的效果相同。手术的作用在很大程度上是历史性，只能归于活检。 目前还没有比较这两种治疗策略的头对头试验。最常倾向于放射治疗之前进行切除活检。默克尔细胞癌对辐射非常敏感。放射肿瘤学界发表的研究得出的结论是，默克尔细胞癌应仅通过放射治疗进行理想管理。

化 疗

由于其显著副作用，传统化疗已保留用于晚期高度转移的病例。 虽然一些化疗方案已证明具有短暂的效果，但研究并未发现对复发率或预期寿命有显著长期影响。截至 2015 年，还没有 FDA 批准的用于默克尔细胞癌治疗的标准化疗方案。最新的美国指南不推荐辅助化疗，理由是缺乏证据表明可以改善结果。 建议根据具体情况考虑是否需要化疗。

药物治疗

免疫疗法，即 PD1-PDL1 检查点信号通路抑制剂，是新型抗癌药物，已显示对晚期默克尔细胞癌或化疗耐药者有益。PD-1 通路负责调节 T 细胞激活和过度激活之间的平衡，导致 T 细胞耗竭或自身免疫。然而，已经在肿瘤中观察到 PD-1 配体 (PDL1) 过度表达作为逃避免疫攻击的方法。 因此，PD-1 抑制增强人体的免疫反应，使能够靶向癌细胞破坏。然而，由于副作用，国家综合癌症网络指南建议 PD-1 抑制剂用于播散性而非早期患者。 

PD1/PDL1 通路抑制剂获批或在临床试验中用于默克尔细胞癌治疗包括：

    2017 年 3 月，美国 食品和药物管理局加速批准 avelumab，PDL1 抑制剂，用于治疗转移性默克尔细胞癌成人和 12 岁以上儿童。

    2018 年 12 月，美国 食品和药物管理局加速批准 pembrolizumab（KEYTRUDA，默克公司）用于所有年龄段（成人和儿科）复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌。纳武利尤单抗（商品名 Opdivo，Bristol-Myers Squibb）正在进行 III/IV 期临床试验。

    伊匹木单抗（品牌名称 Yervoy，Bristol-Myers Squibb）正在进行 II 期临床试验，用于成人转移性默克尔细胞癌。

迄今为止的研究表明，用 PD-1 通路抑制剂治疗的默克尔细胞癌的临床反应率在 50%~65%。 对进一步免疫治疗研究领域的建议包括治疗性疫苗或人类白细胞抗原 (HLA) 受体的表观遗传修饰。

中医辩证治疗

1. 热毒炽盛证

    症状：病灶周围瘙痒红肿，灼热疼痛，糜烂渗液，甚或内腐流脓，可伴身热口渴，便秘，小便黄，舌质红，舌苔黄，脉数。

    治法：清热泻火，解毒散结。

2. 痰湿蕴结证

    症状：病呈结节隆起，质地较硬，按之略痛，或有少量破溃渗液，恶心纳差，肢体困倦，胸闷咳喘， 舌质淡胖，苔厚腻，脉缓。

    治法：健脾利湿，化痰散结。

3. 气滞血瘀证

    症状：肿块坚硬，凹凸不平，或呈橘皮样，疼痛明显，日轻夜重，舌质青紫或有瘀斑瘀点，或舌下青筋怒张，脉象沉细而涩或弦细等。

    治法：活血化瘀，理气止痛。

4. 肝肾阴虚证

    症状：肿块局部溃烂，疮面污秽，气味恶臭，肿胀疼痛，头晕目眩，腰膝酸软，口咽干燥，或发热盗 汗，或五心烦热，渴不喜饮，消瘦，大便燥结，小便短黄，舌质红绛，苔薄黄，脉细弱或细数。

    治法：滋补肝肾，解毒化结。

5. 脾肾阳虚证

    症状：肿块局部破溃，流液清稀，神倦乏力，形寒肢冷，口淡乏味，纳少，便溏溲清，舌胖色淡或淡 紫，舌边齿痕，苔白滑腻，脉沉细无力。

    治法：温肾健脾，补阳扶正。

6. 气血两虚证

    症状：黑色素瘤外科切除后，或原发瘤切除而转移灶尚存，或未经手术切除，局部无疼痛，肿瘤未溃，而见神倦乏力，面色苍白，气短自汗，头晕，心悸，舌色淡白，苔薄白，脉细弱。

    治法：补气养血，扶正解毒。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

根据美国肿瘤联合委员会 (AJCC) 的说法，默克尔细胞癌的自然病程 “多变，在很大程度上取决于诊断阶段”。默克尔细胞癌分期根据 TNM 分期系统分类，TNM 分期系统根据原发肿瘤的大小 (T)、扩散至区域淋巴结的程度 (N) 以及是否存在远处转移来描述癌症的分期转移（M）T、N 和 M 分期的组合决定最终的临床分期组（0、I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IV）。晚期（即肿瘤体积增大、肿瘤扩散到周围和/或远处组织以及淋巴结受累）与较低的存活率相关。 

国家肿瘤数据库收集 1996-2000 年近 3000 名默克尔细胞癌患者的生存率，5 年生存率如下：IA 期：80%。 IB 期：60%。 IIIA 期：60%。 IIB 期：50%。 IIC 期：50%。 IIIA 期：45%。 IIIB 期：25%。 IV 期：20%。 局部患者的 5 年生存率为 51%，淋巴结疾病患者为 35%，远处转移患者为 14%。 

其他几个特征也可能影响预后，与肿瘤分期无关。包括默克尔细胞多瘤病毒状态、组织学特征和免疫状态。 病毒状态下，默克尔细胞多瘤病毒大肿瘤抗原（LT 抗原）和视网膜母细胞瘤蛋白（RB 蛋白）表达与更有利预后相关， p63 表达与更差预后相关。肿瘤内 CD8+ T 淋巴细胞浸润等组织学特征可能与良好预后相关，淋巴血管浸润模式可能与较差预后相关。免疫状态，尤其是 T 细胞免疫抑制（例如，器官移植、HIV 感染、某些恶性肿瘤）预示较差的预后和较高死亡率。 

血液中针对默克尔细胞多瘤病毒癌蛋白的抗体滴度可用作诊断时具有可检测抗体人群的治疗反应生物标志物。

流行病学

默克尔细胞癌最常发生在 60~80 岁白种人。 男性中发病率约是女性的 2 倍。是罕见皮肤癌，2013 年美国发病率仅为每 100,000 人 0.7 例。截至 2005 年，美国每年诊断出约 2,500 例新默克尔细胞癌病例，相比之下，约有 60,000 例新恶性黑色素瘤病例和超过 100 万例新的非黑色素瘤皮肤癌病例。与黑色素瘤类似，美国默克尔细胞癌的发病率正在迅速增加。世界范围内，默克尔细胞癌最常见于阳光照射增加的地区。 澳大利亚是发病率最高的国家，但默克尔细胞多瘤病毒阳性的发病率低于其他国家。

自 2006 年以来，人们已经知道其他原发性癌会显著增加默克尔细胞癌的风险，尤其是既往患有多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病和恶性黑色素瘤者。免疫抑制包括 HIV 感染或器官移植后的免疫抑制治疗或自身免疫性疾病也会增加发生几率。