黑  色  素  瘤

赵砚峰 2022/8/7 写于合肥

概 述

黑色素瘤，也称为恶性黑色素瘤，是皮肤恶性肿瘤，由黑色素细胞的色素生成细胞发展而来。黑色素瘤通常发生在皮肤，很少发生在口腔、肠道或眼（葡萄膜黑色素瘤）。女性最常发生在腿部，男性们常发生在背部。 约 25% 的黑色素瘤由痣发展而来。可以指示黑色素瘤痣的变化包括大小增加、边缘不规则、颜色变化、瘙痒或皮肤破裂。黑色素瘤的主要原因是皮肤黑色素水平低者暴露在紫外线 (UV) 中。紫外线可能来自太阳或其他来源，例如晒黑设备。有很多痣、有受累家庭成员病史和免疫功能差者面临更大风险。罕见遗传病，如色素性干皮病，也会增加风险。 诊断是通过活检和分析有潜在癌变迹象的皮肤病变。

使用防晒霜和避免紫外线可以预防黑色素瘤。治疗通常通过手术切除。癌症稍大的患者，可能检查附近的淋巴结是否扩散（转移）。如果没有发生传播，都会治愈。对于黑色素瘤已经扩散者，免疫疗法、生物疗法、放射疗法或化学疗法可能会提高生存率。通过治疗，美国局部疾病患者 5 年生存率为 99%，疾病扩散至淋巴结时为 65%，远处扩散患者为 25%。黑色素瘤复发或扩散的可能性取决于厚度、细胞分裂速度以及覆盖的皮肤是否已经破裂。

黑色素瘤是最危险的皮肤肿瘤类型。全球 2012 年新发生 232,000 人。2015 年，310 万人患有活动性疾病，导致 59,800 人死亡。澳大利亚和新西兰是世界上黑色素瘤发病率最高的国家。北欧和北美也出现高发病率，亚洲、非洲和拉丁美洲则不太常见。美国，男性黑色素瘤的发病率是女性的 1.6 倍。自 1960 年代以来，黑色素瘤在欧洲人后裔居多的地区变得越来越普遍。

症状和体征

黑色素瘤的早期迹象是现有痣的形状或颜色发生变化，或者在结节性黑色素瘤的情况下，皮肤上任何地方出现新肿块。 在后期，痣可能会发痒、溃烂或出血。 黑色素瘤的早期迹象由助记符“ABCDEF”总结：

    Asymmetry 不对称

    Borders (irregular with edges and corners) 边缘（边缘不规则）

    Colour (variegated) 颜色（杂色）

    Diameter (greater than 6 mm (0.24 in), about the size of a pencil eraser) 直径（大于 6 mm（0.24 英寸），约是铅笔橡皮大小）

    Evolving over time 随时间推移而进展

    Firm to the touch 触感牢固

结节性黑色素瘤有自己的分类：

    高于皮肤表面

    触感牢固

    生长

转移性黑色素瘤可能引起非特异性副肿瘤症状，包括食欲不振、恶心、呕吐和疲劳。 黑色素瘤可能早期转移（扩散），但相对罕见； 早期诊断出的黑色素瘤转移不到五分之一。 转移性黑色素瘤患者尤为常见脑转移。还可以扩散到肝、骨骼、腹部或远处淋巴结。

原 因

黑色素瘤通常是由暴露在太阳紫外线下造成的 DNA 损伤引起。 遗传也起作用。黑色素瘤也可能发生在阳光照射很少的皮肤区域（即口、脚底、手掌、生殖器区域）。患有异常增生痣综合征者，也称为家族性非典型多痣黑色素瘤，患黑色素瘤的风险增加。 

超过 50 颗痣表明可能出现黑色素瘤的风险增加。 由于身体对抗癌细胞的能力减弱，免疫系统减弱使肿瘤更容易发生。

紫外线辐射

日光浴紫外线辐射会增加黑色素瘤的风险。国际肿瘤研究机构发现，晒黑床“对人类致癌”，在 30 岁之前开始使用晒黑设备者患黑色素瘤的可能性要高出 75%。

飞机上工作者似乎也有更高的风险，认为是由于更多地暴露于紫外线。 

来自太阳的紫外线光 UVB（波长在 315 和 280 nm 之间）被皮肤细胞 DNA 吸收并导致称为环丁烷嘧啶二聚体的直接 DNA 损伤。胸腺嘧啶-胸腺嘧啶、胞嘧啶-胞嘧啶或胞嘧啶-胸腺嘧啶二聚体由 DNA 链中两个相邻的嘧啶碱基连接而成。与 UVB 有点相似，来自太阳或晒黑床的 UVA 光（波长在 400 到 315 nm ）也可直接被皮肤 DNA 吸收（效率约为 UVB 的 1/100 到 1/1000）。

暴露于辐射（UVA 和 UVB）是黑色素瘤发展的主要因素之一。偶尔极端阳光照射（导致“晒伤”）与黑色素瘤有因果关系。黑色素瘤最常见于男性的背部和女性腿部（间歇性日晒区域）。风险似乎受到社会经济条件的强烈影响，而不是室内与室外职业；专业和行政人员比非技术人员中更常见。 其他因素是肿瘤抑制基因突变或完全丧失。使用日光浴床（具有深度穿透的 UVA 射线）与皮肤癌的发展有关，包括黑色素瘤。

确定风险的可能重要因素包括日晒强度和持续时间、日晒发生的年龄以及皮肤色素沉着的程度。黑色素瘤发病率往往在北欧移民定居的国家最高，这些国家有大量直接、强烈阳光，定居者的皮肤不适应，尤其是澳大利亚。与成年期接触相比，儿童期接触是更重要的风险因素。澳大利亚移民研究中可以看到。 

由于累积损伤，多次严重晒伤会增加未来晒伤发展为黑色素瘤的可能性。 阳光和晒黑床是紫外线辐射的主要来源，会增加患黑色素瘤的风险，住在赤道附近会增加暴露于紫外线辐射的风险。

遗传学

经常在家族发生的罕见突变大大增加黑色素瘤的易感性。几个基因会增加风险。稀有基因引起黑色素瘤的风险相对较高；更常见的基因，例如导致红发的称为 MC1R 的基因，风险相对较低。基因检测可用于寻找突变。

一类突变影响基因 CDKN2A。该基因中的另一种阅读框突变导致 p53 不稳定，p53 是参与细胞凋亡和 50% 人类肿瘤的转录因子。同一基因中的另一个突变导致 CDK4 非功能性抑制剂，这是促进细胞分裂的细胞周期蛋白依赖性激酶。导致皮肤色素性干皮病 (XP) 的突变也会增加黑色素瘤易感性。这些突变分散在整个基因组中，降低细胞修复 DNA 的能力。 CDKN2A 和 XP 突变都是高度外显的（携带者表达表型的机会很高）。

家族性黑色素瘤具有遗传异质性，家族性黑色素瘤的位点出现在染色体臂 1p、9p 和 12q 。多种遗传事件与黑色素瘤的发病机制（疾病发展）有关。 多肿瘤抑制基因 1 (CDKN2A/MTS1) 基因编码 p16INK4a - 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 (CDK) 低分子量蛋白抑制剂 - 已定位于人类 9 号染色体的 p21 区。 FAMMM 的典型特征是除黑色素瘤家族史外，还有 50 颗或更多合并痣。 以常染色体显性遗传，主要与 CDKN2A 突变有关。患有 CDKN2A 突变相关 FAMMM 者患胰腺癌的风险增加 38 倍。

其他突变风险较低，但在人群中更为常见。具有 MC1R 基因突变者患黑色素瘤的可能性是具有两个野生型（典型的未受影响型）拷贝者的 2-4 倍。 MC1R 突变非常常见，所有红头发者都有突变拷贝。MDM2 SNP309 基因突变与年轻女性的风险增加有关。

白发和红发者、患有多发性非典型痣或异常增生痣者以及先天性巨大先天性黑色素细胞痣的者风险增加。 

黑色素瘤家族史大大增加个人风险，因为在易患黑色素瘤的家族中发现几个基因的突变。有一种黑色素瘤病史的人患第二种原发性肿瘤的风险增加。 白皙皮肤是皮肤中黑色素较少的结果，意味着对紫外线辐射的保护较少。家族史可能表明黑色素瘤的遗传易感性。

基因突变

大规模研究，如肿瘤基因组图谱，已经描述反复出现的体细胞改变，可能会驱动皮肤黑色素瘤的发生和发展。 

最常见的突变发生在 BRAF 第 600 个密码子（50% 的病例）。 BRAF 通常参与细胞生长，这种特定的突变使蛋白质具有组成性活性并且独立于正常的生理调节，从而促进肿瘤生长。 RAS 基因（NRAS、HRAS 和 KRAS）也经常发生突变（占 TCGA 病例的 30%），第 61 位或第 12 位密码子突变会触发致癌活性。功能丧失突变通常会影响肿瘤抑制基因，例如 NF1、TP53 和 CDKN2A。其他致癌改变包括涉及各种激酶的融合，例如 BRAF、RAF1、 ALK、RET、ROS1、NTRK1、NTRK3 和 MET、BRAF、RAS 和 NF1 突变和激酶融合是非常相互排斥的，因为它们发生在不同的患者亚群中。因此，对突变状态的评估可以改善患者分层并为特定抑制剂的靶向治疗提供信息。

在某些情况下（3-7%）BRAF 和 NRAS 的突变版本会经历拷贝数扩增。

病理生理

黑色素细胞开始失控生长时，黑色素瘤的最早阶段即已开始。黑色素细胞存在于皮肤外层（表皮）和下层（真皮）之间。这种疾病的早期阶段称为放射状生长阶段，此时肿瘤厚度小于 1 毫米，并在基底表皮水平扩散。由于肿瘤细胞尚未到达皮肤深处血管，这种早期黑色素瘤不太可能扩散到身体其他部位。如果在此阶段检测到黑色素瘤，则通常可以通过手术完全切除。

肿瘤细胞开始向不同方向扩散时—垂直向上进入表皮并进入真皮乳头—细胞行为会发生巨大变化。 

进展的下一步是侵入性径向生长期，其中单个细胞开始获得侵入性潜力。从这一点开始，黑色素瘤能够扩散。 Breslow 病灶深度通常小于 1 毫米（0.04 英寸），而克拉克水平 (Clark level) 通常为 2。

随后的垂直生长期（VGP）是侵袭性黑色素瘤。肿瘤变得能够生长到周围组织中，并可通过血管或淋巴管向全身扩散。肿瘤厚度通常超过 1 毫米（0.04 英寸），肿瘤累及真皮的较深部分。

宿主在垂直生长期间引发针对肿瘤的免疫反应，这通过肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的存在和活性判断。这些细胞有时会完全破坏原发性肿瘤；称为回归，这是最新的发展阶段。在某些情况下，原发性肿瘤被完全破坏，仅发现转移性肿瘤。约 40% 的人类黑色素瘤含有影响 B-Raf 蛋白结构的激活突变，导致通过 Raf 到 MAP 激酶途径的组成性信号传导。

多数肿瘤常见的破坏是对 DNA 的损害。紫外线光主要导致胸腺嘧啶二聚体，还产生活性氧物质，这些物质会造成其他 DNA 损伤，主要是单链断裂、氧化嘧啶和氧化嘌呤 8-氧鸟嘌呤（诱变 DNA 变化），频率为 1/10、1/10 和 1/3。分别是紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体。

如果未修复，CPD 光产物会在 DNA 复制或修复过程中通过不准确的跨病灶合成导致突变。由于过去 CPD 不准确合成导致最常见突变是胞嘧啶到胸腺嘧啶 (C>T) 或 CC>TT 过渡突变。通常称为紫外线指纹突变，因为它们是由紫外线引起的最特殊的突变，经常在暴露在阳光下的皮肤中发现，但很少在内部器官中发现。 紫外线光产物的 DNA 修复错误，或这些光产物的合成不准确，也可能导致缺失、插入和染色体易位。

对 25 个黑色素瘤的整个基因组进行测序。 平均而言，每个黑色素瘤基因组发现约 80,000 个突变碱基（主要是 C>T 转换）和约 100 个结构重排。远高于跨代（父母到孩子）约 70 个突变。在 25 个黑色素瘤中，约 6,000 个蛋白质编码基因有错义、无义或剪接位点突变。还对 100 多个黑色素瘤转录组进行测序和分析。几乎 70% 的人类蛋白质编码基因在黑色素瘤中表达。这些基因中的大多数也在其他正常和肿瘤组织中表达，与其他形式的肿瘤相比，约 200 个基因在黑色素瘤中表现出更特异的表达模式。黑色素瘤特异性基因的例子有酪氨酸酶、MLANA 和 PMEL。

紫外线辐射会对细胞 DNA 造成损害，通常是胸腺嘧啶二聚化，如果不修复，就会导致细胞基因发生突变。这种强大的诱变因子使皮肤黑色素瘤成为突变数量最多的肿瘤类型。 当细胞分裂时，这些突变会传播到新一代细胞。如果突变发生在原癌基因或肿瘤抑制基因，携带突变的细胞的有丝分裂率可能会变得不受控制，从而导致肿瘤形成。来自患者的数据表明，黑色素瘤细胞核中激活转录因子的异常水平与黑色素瘤细胞的转移活性增加有关。

肿瘤干细胞也可能参与其中。

诊 断

查看相关区域是怀疑黑色素瘤的最常见方法。颜色或形状不规则痣通常视为候选痣。为检测黑色素瘤（并提高存活率），建议学习识别它们（参见“ABCDE”助记符），定期检查痣是否有变化（形状、大小、颜色、瘙痒或出血），并在出现以下情况时咨询合格医生。

然而，许多黑色素瘤表现为直径小于 6 毫米的病变，且所有黑色素瘤在最初表现为小点时都是恶性。医生通常会检查所有痣，包括直径小于 6 毫米的痣。脂溢性角化病可能满足部分或全部 ABCD 标准，并可能导致误报。医生通常可通过检查或皮肤镜检查区分脂溢性角化病和黑色素瘤。

一些人主张用“进化”代替“扩大”：改变和进化痣是问题。或者，一些从业者更喜欢“海拔”。抬高可以帮助识别黑色素瘤，但没有抬高并不意味着病变不是黑色素瘤。美国多数黑色素瘤在升高之前检测到。当海拔可见时，它们可能已经发展到更危险的侵入阶段。

对可疑皮肤损伤的亲自检查比对可疑皮肤损伤图像的目视检查更准确。由训练有素的专家使用时，皮肤镜检查比仅使用肉眼更有助于识别恶性病变。反射共聚焦显微镜在诊断皮肤黑色素瘤方面可能比皮肤镜具有更好的敏感性和特异性，但需要更多的研究证实。

无色素性黑色素瘤

头发浅色皮肤白皙者可能患有难以诊断的无色素性黑色素瘤。可能有多个黑色素瘤和严重异常增生痣。必须使用皮肤镜检测，这些个体中的许多黑色素瘤类似于非黑色素瘤，边界通常模糊不清，很难与痤疮疤痕、昆虫叮咬、皮肤纤维瘤或痣区别。

活 检

进行视觉检查和皮肤镜检查后，或体内诊断工具（如共聚焦显微镜），医生可对可疑痣活检。通常需要在局部麻醉下行皮肤活检以帮助做出或确认诊断并确定严重程度。椭圆形切除活检可以切除肿瘤，然后进行组织学分析和 Breslow 评分。由于取样错误或局部植入导致肿瘤厚度估计错误的可能性，因此在疑似黑色素瘤通常禁忌进行切口活检，例如打孔活检。然而，担心此类活检可能会增加转移性疾病的风险似乎没有根据。 

全身摄影，包括尽可能多的身体表面照片记录，通常在高危患者的随访期间使用。据报道，该技术可以实现早期检测并提供具有成本效益的方法（使用任何数码相机），但由于无法检测到宏观变化，有效性受到质疑。 诊断方法应与皮肤镜成像结合使用（而不是替代），两种方法结合似乎可以提供极高检测率。

组织病理类型

黑色素瘤是神经外胚层肿瘤，有 4 种主要类型：

    1. 浅表扩散型；

    2. 结节型；

    3. 恶性雀斑型；

    4. 肢端型。

其他组织病理学类型是：

    黏膜黑色素瘤； 黑色素瘤发生在粘膜。 

    促纤维增生性黑色素瘤

    带有小痣样细胞的黑色素瘤

    具有斯皮茨痣 (Spitz nevus) 特征的黑色素瘤

    葡萄膜黑色素瘤

    阴道黑色素瘤

    息肉样黑色素瘤，结节性黑色素瘤的亚型。

原位或侵袭

原位黑色素瘤没有侵入基底膜之外，侵袭性黑色素瘤已经扩散到基底膜之外。

一些组织病理学类型的黑色素瘤具有固有侵袭性，包括结节性黑色素瘤和恶性雀斑黑色素瘤，其中恶性雀斑黑色素瘤的原位对应物是恶性雀斑。 恶性雀斑有时归类为非常早期黑色素瘤，有时是黑色素瘤的前兆。 

浅表扩散黑色素瘤和肢端黑色素瘤可以是原位或侵入性，肢端黑色素瘤几乎总是侵入性。 

分 期

转移性黑色素瘤可通过 X 线、CT、MRI、PET和PET/CTs、超声波、LDH 检测和光声检测来检测。

然而，缺乏证据表明使用各种成像方法对黑色素瘤患者进行分期的准确性。

根据 AJCC 的黑色素瘤分期，为 TNM 4 期分法。

实验室检查

乳酸脱氢酶 (LDH) 测试通常用于筛查转移灶，尽管许多转移灶（甚至终末期）患者的 LDH 正常；异常高的 LDH 通常表明疾病已转移到肝。

诊断患有黑色素瘤的患者通常进行胸部 X 光检查和 LDH 测试，在某些情况下进行 CT、MRI、PET 和/或 PET/CT 扫描。尽管存在争议，但还在患者中进行前哨淋巴结活检和淋巴结检查，以评估扩散到淋巴结的情况。 S-100 蛋白标志物的存在支持黑色素瘤的诊断。

HMB-45 是单克隆抗体，可与黑素细胞肿瘤（如黑素瘤）中存在的抗原发生反应。在解剖病理学中用作此类肿瘤的标志物。针对黑色素瘤提取物产生抗体。它对黑色素细胞肿瘤有阳性反应，但对其他肿瘤没有反应，因此具有特异性和敏感性。该抗体还对交界痣细胞产生阳性反应，但对皮内痣无反应，对胎儿黑素细胞但对正常成人黑素细胞无阳性反应。

HMB-45 对几乎所有非黑色素瘤人类恶性肿瘤均无反应，但显示黑色素生成证据的罕见肿瘤（例如色素性神经鞘瘤、透明细胞肉瘤）或与结节性硬化症相关的肿瘤（血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管肌瘤）除外。

预 防

没有证据支持或反驳成人筛查恶性黑色素瘤。

紫外线辐射

尽量减少暴露于紫外线辐射源（太阳和日光浴床），采取防晒措施并穿着防晒服（长袖衬衫、长裤和宽边帽）可以提供保护。

使用人造光晒黑曾经认为有助于预防皮肤癌，但实际上会导致黑色素瘤的发病率增加。

在美甲沙龙中用于干燥指甲油的紫外线美甲灯是另一种可以避免的常见且广泛的紫外线辐射源。尽管使用紫外线指甲灯导致皮肤癌的风险很低，但仍建议在使用紫外线指甲灯之前戴上无指手套和/或在手上涂抹 SPF 30 或更高的防晒霜。 

身体使用紫外线产生维生素 D，因此需要平衡获得足够的阳光以维持健康的维生素 D 水平和降低黑色素瘤的风险；人体一天需要约半小时的阳光才能产生维生素 D，与皮肤白皙的人晒伤所需的时间大致相同。暴露在阳光下可以是间歇性，而不是一次性。

防晒霜

防晒霜似乎可以有效预防黑色素瘤。 过去建议在暴露区使用防晒系数 (SPF) 等级为 50 或更高的防晒霜； 因为较旧的防晒霜可以更有效地阻挡具有更高 SPF 的 紫外线。目前，较新的防晒成分（阿伏苯宗、氧化锌和二氧化钛 avobenzone, zinc oxide, and titanium dioxide）即使在较低 SPF 的情况下也能有效阻挡紫外线。 防晒霜还可以预防鳞状细胞癌。

有人担心防晒霜可能会产生防止阳光伤害的虚假安全感。

药 物

2005 年的一项审查发现初步证据表明他汀类药物和贝特类药物可以降低黑色素瘤的风险。然而，2006 年的审查不支持任何好处。

西式治疗

通过皮肤活检确认临床诊断。 通常进行更广泛的疤痕或肿瘤切除。 根据阶段，可以进行前哨淋巴结活检。 围绕前哨淋巴结活检的试验证据存在争议；截至 2015 年的益处证据尚不清楚。晚期恶性黑色素瘤的治疗通过多学科方法进行。

手 术

切除活检可以切除肿瘤，但通常需要进一步手术以降低复发风险。具有足够手术切缘的完全手术切除和评估是否存在可检测到的转移性疾病以及短期和长期随访是标准的。通常这是通过具有 1-2 厘米（0.4-0.8 英寸）边缘的广泛局部切除 (WLE) 来完成的。原位黑色素瘤和恶性雀斑样痣采用较窄的手术切缘进行治疗，通常为 0.2-0.5 厘米（0.1-0.2 英寸）。许多外科医生认为 0.5 厘米（0.2 英寸）是标准原位黑色素瘤切除术的护理标准，但 0.2 厘米（0.1 英寸）的边缘对于边缘控制手术（莫氏手术或带边缘的双刃技术）可能是可以接受的控制）。广泛切除旨在降低原始病变部位的肿瘤复发率。这是黑色素瘤治疗失败的常见模式。相当多的研究旨在阐明适当的切除边缘，在过去的几十年中，总体趋势是不太积极的治疗。  2009 年对随机对照试验的荟萃分析发现，有利于广泛切除原发性皮肤黑色素瘤的生存率存在微小差异，但这些结果没有统计学意义。

据报道，Mohs 手术的治愈率低至 77%，原位黑色素瘤的治愈率高达 98.0%。 CCPDMA 和“双手术刀”外周边缘控制手术在治疗这种“上皮内”类型的黑色素瘤上的效果相当于莫氏手术。

扩散的黑色素瘤通常先扩散到肿瘤区域的淋巴结，然后再扩散到其他地方。通过手术切除淋巴结（淋巴结切除术）来提高生存率的尝试与许多并发症有关，但没有总体生存获益。最近，已开发出前哨淋巴结活检技术，以减少淋巴结手术的并发症，同时允许评估肿瘤淋巴结的受累情况。

在治疗皮肤黑色素瘤时，前哨淋巴结活检是一种广泛使用的方法。

不应进行前哨淋巴结活检或其他诊断测试来评估早期的薄黑色素瘤，包括原位黑色素瘤、T1a 黑色素瘤或 T1b 黑色素瘤≤0.5mm。患有这些疾病的人不太可能将癌症扩散到他们的淋巴结或其他任何地方，并且有 97% 的 5 年生存率。由于这些考虑，前哨淋巴结活检被认为对他们来说是不必要的医疗保健。此外，不应仅基于识别这种黑色素瘤来进行基线血液检查和放射学检查，因为有更准确的检测癌症的检测方法，并且这些检测方法的假阳性率很高。为了潜在地纠正误报，基因表达谱可用作模糊和小病变的辅助测试。

经常进行前哨淋巴结活检，特别是对于 T1b/T2+ 肿瘤、粘膜肿瘤、眼部黑色素瘤和四肢肿瘤。进行称为淋巴闪烁显像的过程，其中在肿瘤部位注射放射性示踪剂以定位哨兵节点。使用蓝色示踪染料提供进一步的精确度，并进行手术以对节点进行活检。常规苏木精和伊红 (H&E) 和免疫过氧化物酶染色足以排除淋巴结受累。节点上的聚合酶链反应 (PCR) 测试通常用于测试进入临床试验，现在证明许多前哨淋巴结阴性的患者实际上在他们的节点中有少量阳性细胞。或者，可以进行细针抽吸活检，通常用于测试肿块。

如果淋巴结阳性，根据淋巴结扩散的程度，通常会进行彻底的淋巴结清扫术。如果疾病被完全切除，患者将被考虑进行辅助治疗。切除皮肤活检是首选治疗方法。在这里，可疑病变被完全切除，周围皮肤和组织有足够的椭圆（但最小，通常为 1 或 2 毫米）。为避免破坏局部淋巴引流，初始活检的首选手术切缘应较窄（1 毫米）。活检应包括皮肤的表皮层、真皮层和皮下层。这使组织病理学家能够通过显微镜检查确定黑色素瘤的厚度。这由 Breslow 的厚度（以毫米为单位）来描述。然而，对于较大的病变，例如疑似恶性雀斑样痣，或手术困难区域（面部、脚趾、手指、眼睑）的病变，在代表性区域进行小穿刺活检将提供足够的信息，并且不会破坏最终的分期或深度确定.在任何情况下，初始活检都不应包括最终的手术切缘（0.5 cm、1.0 cm 或 2 cm），因为误诊会导致手术过程中过多的疤痕和发病率。大的初始切除会破坏局部淋巴引流，并可能影响进一步的淋巴管造影定向淋巴结清扫。出于后勤和个人原因，患者拒绝更具侵入性的切除活检的任何时候都可以使用小打孔活检。小穿孔活检是微创的，并且愈合迅速，通常没有明显的疤痕。

附加治疗

高危黑色素瘤需要辅助治疗，尽管不同国家对此的态度各不相同。 美国多数身体状况良好患者开始长达一年的大剂量干扰素治疗，此种治疗具有严重副作用，但可略微改善患者预后。 然而，英国皮肤病学家协会关于黑色素瘤的指南指出，不建议将干扰素作为黑色素瘤的标准辅助治疗。 2013 年一项荟萃分析表明，添加干扰素 α 可提高 AJCC TNM II-III 期皮肤黑色素瘤患者的无病生存率和总体生存率。 2011 年一项荟萃分析表明，干扰素可以延长黑色素瘤复发时间，但在 5 年时仅增加 3% 的存活率。 令人不快的副作用也大大降低生活质量。

欧盟干扰素通常不在临床试验范围之外使用。

化 疗 

自 1975 年 FDA 批准以来，达卡巴嗪等化疗药物一直是转移性黑色素瘤治疗的支柱，但在生存方面的功效从未在 RCT 中得到证实。

患有局部晚期皮肤恶性肿瘤和肉瘤者，孤立肢体输注 ( isolated limb infusion ILI) 已发现是微创且耐受性良好的局部化疗方法。

放 疗

局部或局部晚期黑色素瘤患者或无法切除的远处转移患者，通常在手术切除后使用放射治疗。千伏 X 射线束通常用于这些治疗，并具有发生在皮肤表面附近的最大辐射剂量的特性。可降低局部复发率，但不会延长生存期。转移性黑色素瘤的放射免疫治疗目前正在研究中。放射治疗在缓解转移性黑色素瘤方面有一定作用。

靶向治疗

黑色素瘤细胞具有突变，使能在体内无限期地存活和生长。小分子靶向疗法通过阻断参与肿瘤增殖和存活途径的基因起作用。主要治疗方法是 BRAF、C-Kit 和 NRAS 抑制剂。由于特定基因突变，这些抑制剂可抑制参与细胞增殖和肿瘤发展的下游途径。如果人们对特定突变呈阳性，则可以使用小分子靶向抑制剂治疗。 BRAF 抑制剂，例如 维莫非尼 vemurafenib 和 达拉非尼 dabrafenib 以及 MEK 抑制剂曲美替尼，是 BRAF 阳性黑色素瘤最有效、获批的治疗方法。黑色素瘤在治疗过程中会产生耐药性，使治疗不再有效，但结合使用 BRAF 和 MEK 抑制剂可能产生快速和持久的黑色素瘤治疗反应。

与传统化疗相比，许多治疗可提高生存率。生物化学疗法（用细胞因子 IL-2 和 IFN-α 进行化学疗法）与 BRAF 抑制剂联合提高 BRAF 阳性黑色素瘤患者的生存率。单独生化疗法并没有提高总体生存率，且比化学疗法具有更高毒性。与单一化疗相比，联合多种化疗药物（多药化疗）并未提高生存率。靶向治疗导致相对较短的无进展生存 (PFS) 时间。达拉非尼和曲美替尼联合治疗的 3 年 PFS 为 23%，5 年 PFS 为 13%。

免疫治疗

免疫治疗旨在通过增强人体自身识别和杀死癌细胞的能力刺激人体对肿瘤的免疫系统。目前用免疫疗法治疗黑色素瘤的方法包括 3 大类，即细胞因子、免疫检查点抑制剂和过继细胞转移。这些治疗方案最常用于转移性黑色素瘤患者，可显著提高总体生存率。然而，这些治疗通常昂贵。例如，一种免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗每 3 周给药一次，费用为 10,000 至 12,000 美元。

用于黑色素瘤的细胞因子疗法包括 IFN-α 和 IL-2。 IL-2 (Proleukin) 是 20 年来第一个获准用于治疗转移性黑色素瘤的新疗法（1990 年欧盟，1992 年美国）。IL-2 可能在这种情况下提供完全和持久缓解的可能性一小部分黑色素瘤患者患有这种疾病。转移中的病灶内 IL-2 具有很高的完全缓解率，从 40% 到 100% 不等。同样，IFN-a 仅显示适度的生存益处和高毒性，限制作为独立疗法的使用。

免疫检查点抑制剂包括抗 CTLA-4 单克隆抗体（伊匹木单抗 ipilimumab 和 tremelimumab）、toll 样受体 (TLR) 激动剂、CD40 激动剂、抗 PD-1（帕博利珠单抗 pembrolizumab、pidilizumab 和 纳武利尤单抗 nivolumab）和 PD-L1 抗体。表明抗 PD-1 抗体比抗 CTLA4 抗体更有效，全身毒性更小。帕博利珠单抗免疫治疗的 5 年无进展生存率为 21%。与单独使用单独的免疫治疗药物治疗相比，包括不同疗法组合的治疗方法可提高总体生存率和无进展生存率。

正在进行的研究正在研究过继细胞转移的治疗方法。过继细胞转移是指应用预刺激、修饰的 T 细胞或树突状细胞，目前用于最大限度地减少移植物抗宿主病的并发症。

纳武利尤单抗 nivolumab/relatlimab（Opdualag）组合于2022年3月在美国获批用于医疗用途。

恶性雀斑

多数外科医生仍在进行标准切除。不幸的是，复发率非常高（高达 50%）。这是由于不明确可见手术切缘和病变面位置（通常迫使外科医生使用狭窄的手术切缘）。所使用的狭窄手术切缘，加固定组织组织学标准“面包卷”技术的局限性，导致高“假阴性”错误率和频繁复发。必要边缘控制（外围边缘）消除假阴性错误。如果使用面包，则与部分距离应接近 0.1 毫米，以确保该方法接近完全边缘控制。 2014 年对文献一项荟萃​​分析发现，尽管手术是最广泛使用的治疗方法，但没有发现手术干预原位治疗恶性雀斑样痣或黑色素瘤的随机对照试验。

做过莫氏手术，治愈率据报道低至 77%，另一位作者则高达95%。 “双手术刀”外周边缘控制切除方法在边缘控制方面与 Mohs 方法相似，但需要病理学家非常熟悉在薄外周切片和染色方法上管理垂直边缘的复杂性。

一些黑色素细胞痣和原位黑色素瘤 (lentigo maligna) 已通过实验性治疗、咪喹莫特 (Aldara) 外用乳膏（一种免疫增强剂）得到解决。一些皮肤外科医生正在结合这两种方法：手术切除癌，然后在术后用 Aldara 乳膏治疗该区三个月。虽然一些研究建议辅助使用局部他扎罗汀，但目前的证据不足以推荐，并表明增加局部炎症，导致患者依从性降低。

中医辩证治疗

1. 热毒炽盛证

    症状：病灶周围瘙痒红肿，灼热疼痛，糜烂渗液，甚或内腐流脓，可伴身热口渴，便秘，小便黄，舌质红，舌苔黄，脉数。

    治法：清热泻火，解毒散结。

2. 痰湿蕴结证

    症状：病呈结节隆起，质地较硬，按之略痛，或有少量破溃渗液，恶心纳差，肢体困倦，胸闷咳喘， 舌质淡胖，苔厚腻，脉缓。

    治法：健脾利湿，化痰散结。

3. 气滞血瘀证

    症状：肿块坚硬，凹凸不平，或呈橘皮样，疼痛明显，日轻夜重，舌质青紫或有瘀斑瘀点，或舌下青筋怒张，脉象沉细而涩或弦细等。

    治法：活血化瘀，理气止痛。

4. 肝肾阴虚证

    症状：肿块局部溃烂，疮面污秽，气味恶臭，肿胀疼痛，头晕目眩，腰膝酸软，口咽干燥，或发热盗 汗，或五心烦热，渴不喜饮，消瘦，大便燥结，小便短黄，舌质红绛，苔薄黄，脉细弱或细数。

    治法：滋补肝肾，解毒化结。

5. 脾肾阳虚证

    症状：肿块局部破溃，流液清稀，神倦乏力，形寒肢冷，口淡乏味，纳少，便溏溲清，舌胖色淡或淡 紫，舌边齿痕，苔白滑腻，脉沉细无力。

    治法：温肾健脾，补阳扶正。

6. 气血两虚证

    症状：黑色素瘤外科切除后，或原发瘤切除而转移灶尚存，或未经手术切除，局部无疼痛，肿瘤未溃，而见神倦乏力，面色苍白，气短自汗，头晕，心悸，舌色淡白，苔薄白，脉细弱。

    治法：补气养血，扶正解毒。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

影响预后的因素包括：

    以毫米为单位的肿瘤厚度（布雷斯洛深度 Breslow's depth），

    与皮肤结构相关的深度（克拉克水平 Clark level），

    黑色素瘤的类型，

    溃疡的存在，

    存在淋巴/神经周围侵犯，

    存在肿瘤浸润淋巴细胞（如果存在，预后较好），

    病变部位，

    卫星病变的存在，和

    存在区域或远处转移。

某些类型的黑色素瘤预后较差，但这可以通过它们的厚度来解释。即使有淋巴结转移的侵袭性较小的黑色素瘤在分期时也比没有区域转移的深部黑色素瘤预后更好。局部复发往往与原发性相似，除非它们位于广泛的局部切除（与分期切除或冲孔/剃须切除相反）的部位，因为这些复发往往表明淋巴浸润。

当黑色素瘤扩散到淋巴结时，最重要的因素之一是恶性淋巴结的数量。淋巴结内的恶性程度也很重要。恶性肿瘤仅在显微镜下发生的微转移比大转移具有更有利的预后。在某些情况下，微转移可能只能通过特殊染色才能检测到，如果恶性肿瘤只能通过很少使用的称为聚合酶链反应 (PCR) 的测试来检测，则预后较好。临床上明显存在恶性肿瘤（在某些情况下癌症完全取代淋巴结）的大转移灶预后更差，如果结节杂乱或有包膜外延伸，预后更差。除了这些变量之外，许多相关基因的表达水平和拷贝数变异可用于支持恶性黑色素瘤预后的评估。

已转移的 IV 期黑色素瘤是最致命的皮肤恶性肿瘤：五年生存率为 22.5%。当有远处转移时，癌症通常被认为是无法治愈的。五年生存率不到10%。中位生存期为 6-12 个月。治疗是姑息性的，重点是延长寿命和提高生活质量。在某些情况下，患者可能会因转移性黑色素瘤存活数月甚至数年（取决于治疗的积极性）。转移至皮肤和肺的预后较好。脑、骨和肝的转移与较差的预后相关。对于原发性肿瘤位置未知的转移灶，存活率更高。

眼部黑色素瘤和软部黑色素瘤或黏膜黑色素瘤（例如直肠黑色素瘤）的分期并因此给出预后的证据不足，尽管这些往往更容易转移。 尽管消退可能会增加存活率，但当黑色素瘤消退时，不可能知道它的原始大小，因此原始肿瘤通常比病理报告可能显示的更糟。

大约 200 个基因在黑色素瘤中具有预后意义，其中高表达与存活率低相关的不利基因和高表达与较长存活时间相关的有利基因都有。 不利基因的例子是 MCM6 和 TIMELESS； 有利基因的一个例子是WIPI1。中性粒细胞与淋巴细胞的比例增加与较差的结果相关。

流行病学

全球范围内，2012 年有 232,000 人发生黑色素瘤，导致 55,000 人死亡。 澳大利亚和新西兰是世界上黑色素瘤发病率最高的国家。 过去 20 年，在主要是高加索人地区越来越普遍。

近年来，黑色素瘤的发病率有所增加，但尚不清楚在多大程度上涉及行为、环境或早期发现的变化。