皮肤粘膜鳞状细胞癌

赵砚峰 2022/8/5 写于合肥

概 述

皮肤鳞状细胞癌 (cSCC) ，也称为鳞状细胞皮肤癌，与基底细胞癌和黑色素瘤一起，是皮肤癌 3 种主要类型之一。皮肤鳞状细胞癌通常表现为带有鳞状顶层的硬块，也可能形成溃疡。通常发生在数月之内。皮肤鳞状细胞癌比基底细胞癌更容易扩散到远处。局限于皮肤最外层者，侵入前或原位形式的皮肤鳞状细胞癌称为鲍温病 (Bowen's disease)。 

皮肤鳞状细胞癌最重要的风险因素是终生暴露于太阳紫外线辐射。其他风险包括既往瘢痕、慢性伤口、光化性角化病、容易晒伤的苍白皮肤、鲍温病、砷暴露、放射治疗、吸烟、免疫系统功能差、既往基底细胞癌和 HPV 感染。紫外线辐射的风险与总暴露有关，而不是生命早期暴露。 晒黑床已成为另一种常见紫外线辐射源。某些遗传性皮肤病的风险也会升高，例如色素性干皮病和某些形式的大疱性表皮松解症。皮肤鳞状细胞癌起源于皮肤上层的鳞状细胞。诊断通常基于皮肤检查，并通过组织活检确诊。 

体内和体外研究表明，成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 免疫球蛋白家族的子集 FGFR2 上调在皮肤鳞状细胞癌细胞进展中起关键作用。TPL2 基因突变会导致 FGFR2 的过度表达，从而激活原代和转移性皮肤鳞状细胞癌细胞系中的 mTORC1 和 AKT 通路。 通过使用 “泛 FGFR 抑制剂” 的化学物质，皮肤鳞状细胞癌中的细胞迁移和细胞增殖在体外减弱。 

避免暴露于紫外线辐射和使用防晒霜似乎是预防皮肤鳞状细胞癌的有效方法。治疗通常是通过手术切除。如果肿瘤很小，可通过简单切除； 否则，通常建议进行莫氏手术。其他选择包括应用冷疗法和放射疗法。发生远处传播者，可使用化学疗法或生物疗法。 

截至 2015 年，全球约有 220 万人患有皮肤鳞状细胞癌。约 20% 的皮肤癌病例由皮肤鳞状细胞癌组成。美国约 12% 的男性和 7% 的女性在某个时间点患皮肤鳞状细胞癌。虽然预后通常良好，但当发生远距离传播时，5 年生存率约为 34%。2015 年，皮肤鳞状细胞癌导致全球约 52,000 人死亡。诊断时的平均年龄约为 66 岁。成功治疗皮肤鳞状细胞癌后，有很大风险发展为进一步皮肤鳞状细胞癌。

症状和体征

皮肤鳞状细胞癌开始时是小结节，随着扩大，中心变得坏死和脱落，结节变成溃疡，且通常由光化性角化病发展而来。 一旦角质形成细胞开始不受控制地生长，就有可能癌变并产生皮肤鳞状细胞癌。

    皮肤鳞状细胞癌引起的病变通常无症状

    缓慢生长的溃疡或微红皮肤斑块

    肿瘤间歇性出血，尤其是在口唇

    临床表现变化很大

    通常，肿瘤表现为溃疡性病变，边缘坚硬、凸起

    肿瘤可呈硬斑块或丘疹形式，通常呈乳白色，有细小血管

    肿瘤可位于周围皮肤水平以下，并最终溃烂并侵入下面组织

    肿瘤通常出现在暴露阳光的区域（例如手背、头皮、口唇和耳廓表面）

    唇部肿瘤形成小溃疡，不愈合，间歇性出血

    慢性皮肤光损伤证据，如多发性光化性角化病（日光性角化病）

    肿瘤生长相对缓慢

转移

    与基底细胞癌（BCC）不同，鳞状细胞癌（SCC）有更高的转移风险。

    鳞状细胞癌发生在瘢痕、下唇或粘膜，发生在免疫抑制和实体器官移植患者临床转移风险更高。

    直径 >2cm、生长到脂肪层和沿神经生长、厚度 >6mm 的鳞状细胞癌转移风险也很高。

原 因

皮肤鳞状细胞癌是第 2 常见皮肤癌（仅次于基底细胞癌，比黑色素瘤更常见）。 通常发生在暴露于阳光下的区域。 阳光照射和免疫抑制是皮肤鳞状细胞癌的危险因素，其中慢性阳光照射是最强的环境危险因素。 可诊断的鳞状细胞癌出现后 10 年以上存在转移风险，风险较低，但比基底细胞癌高得多。 唇部和耳部鳞状细胞癌具有很高的局部复发率和远处转移率。最近一项研究还表明名为 Tpl2（肿瘤进展位点 2）基因缺失或严重下调可能与正常角质形成细胞进展为鳞状细胞癌有关。 

鳞状细胞癌约占非黑色素瘤皮肤癌的 20%； 80~90% 具有转移潜能的 鳞状细胞癌位于头部和颈部。 

吸烟也会增加患皮肤鳞状细胞癌的风险。 

绝大多数鳞状细胞癌病例位于暴露皮肤，通常是紫外线照射的结果。 鳞状细胞癌通常发生在经常暴露在阳光下的身体部位；面部、耳、颈部、手或手臂。 主要征兆是不断增长的肿块，表面可能粗糙、呈鳞片状，且有扁平的淡红色斑块。 与基底细胞癌不同，鳞状细胞癌比基底细胞癌具有更高的转移风险，且可能扩散到区域淋巴结。

奎拉红细胞增生症 (Erythroplasia of Queyrat)（男性龟头或包皮原位鳞状细胞癌，或女性外阴鳞状细胞癌可能由人乳头瘤病毒诱导。据报道，发生在角膜巩膜缘。奎拉红细胞增生症也可能发生在肛门粘膜或口腔粘膜。 

鳞状细胞癌肿瘤遗传学，具有高频率 NOTCH 和 p53 突变，以及组蛋白乙酰转移酶 EP300、SWI/SNF 染色质重塑复合物 PBRM1 亚基、DNA 修复去泛素化酶 USP28 和 NF-κB 信号调节剂 CHUK 不频繁改变。

免疫抑制

由于使用慢性免疫抑制药物，接受过实体器官移植者患鳞状细胞癌的风险显著增加。虽然这些药物会增加患所有皮肤癌的风险，但此种影响对 鳞状细胞癌尤其严重，据报道风险比高达 250，基底细胞癌的风险比为 40。鳞状细胞癌的发生率随着移植后时间延长而增加。由于使用更强免疫抑制药物，心脏和肺移植受者发生鳞状细胞癌的风险最高。  

接受免疫治疗或患有淋巴组织增生性疾病（例如白血病）个体的皮肤鳞状细胞癌往往更具侵袭性，无论位置如何。鳞状细胞癌和非黑色素瘤皮肤癌的风险通常因所选免疫抑制药物方案而异。 钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素和他克莫司）的风险最大，mTOR 抑制剂（如西罗莫司和依维莫司）风险最小。 抗代谢物硫唑嘌呤和麦考酚酸具有中等风险特征。

诊 断

通过对疑似受鳞状细胞癌影响组织皮肤活检确认诊断。 鳞状细胞癌的病理表现因活检深度而异。 包括皮下组织和基底上皮在内的活组织检查到表面对于正确诊断有必要。 刮取活检（见皮肤活检）可能无法获得足够诊断信息。 不充分活检可能解读为伴有毛囊受累的光化性角化病。 深入到真皮或皮下组织的活检可能揭示真正的癌。 切除活检最理想，但在多数情况下不切实际。 首选切开或穿刺活检。 刮取活检最不理想，特别是如果仅获取浅表部分。

组织学特征

原位鳞状细胞癌（鲍温病）组织病理学，表皮出现角化过度和角化不全。 还会有明显棘皮症，伴有网状脊伸长和增厚。 这些变化将过度角化细胞，这些细胞通常非常不典型，实际可能比侵入性鳞状细胞癌具有更不寻常外观。 异型性跨越表皮的整个厚度，角质形成细胞表现出强烈的有丝分裂活性、多形性和大大增大细胞核。 也会表现出成熟度和极性的丧失，使表皮呈现无序或 “风化” 外观。 

可以看到两种类型的多核细胞：第 1 种表现为多核巨细胞，第 2 种表现为被角质形成细胞细胞质吞没的角化不良细胞。 偶尔，上表皮的细胞会发生空泡化，显示出丰富且强烈嗜酸性细胞质。 真皮上层可检测到轻度至中度淋巴组织细胞浸润。

原位癌

没有侵入基底膜者，鲍温病基本上等同于原位皮肤鳞状细胞癌并可互换使用。根据来源，归类为癌前病变或原位皮肤鳞状细胞癌（技术上癌性但非侵入性）。原位皮肤鳞状细胞癌，非典型鳞状细胞在整个表皮层增殖。整个肿瘤局限于表皮，不侵犯真皮。 这些细胞在显微镜下通常不典型，实际上可能比某些浸润性鳞状细胞癌的细胞看起来更不寻常。

奎拉红细胞增生症 (Erythroplasia of Queyrat) 是特殊类型的鲍温病，可发生在男性龟头或包皮和女性外阴。主要发生在 40 岁以上未受割礼的男性。

侵袭性癌

侵袭性皮肤鳞状细胞癌，肿瘤细胞通过基底膜浸润。 浸润早期阶段难以检测。可使用其他指标（例如全层表皮异型性和毛囊受累）促进诊断。 侵入后期的特征是在真皮形成非典型肿瘤细胞巢，通常伴有相应炎症浸润。

预 防

适当防晒服、使用 SPF 至少为 50 的广谱 (UVA/UVB) 防晒霜以及避免强烈阳光照射可以预防皮肤癌。

2016 年关于预防皮肤鳞状细胞癌的防晒霜审查发现没有足够的证据证明是否有效。

西式治疗

多数皮肤鳞状细胞癌可通过手术切除。 一些选定的病例采用局部药物治疗。 健康组织游离边缘的手术切除是常见的治疗方式。

经常使用莫氏手术； 认为是皮肤鳞状细胞癌的首选治疗方法，还利用该方法治疗口腔、咽喉和颈部鳞状细胞癌。没有受过莫氏训练医生，病理学家可使用 CCPDMA 标准等效方法。 

放射疗法，作为外照射放射疗法或近距离放射疗法（内部放射疗法），也可用于治疗皮肤鳞状细胞癌。 几乎没有证据比较不同治疗方法对非转移性皮肤鳞状细胞癌的有效性。 

放射治疗通常用于高风险癌或患者类型。放疗也可以作为治疗皮肤鳞状细胞癌的独立选择。 作为非侵入性选择，近距离放射治疗可以无痛地治疗特别但不仅难以操作的区域，如耳垂或生殖器。 此种疗法的例子是高剂量近距离放射疗法铼-SCT，利用铼-188 的 β 射线发射特性。 辐射源封装在化合物中，该化合物直接应用于病灶上方的薄保护箔。辐射源就可以应用于复杂的位置，并最大限度地减少对健康组织辐射。 

癌去除后，皮肤松弛度减少患者的皮肤闭合涉及分层皮肤移植。 选择供体部位并去除足够皮肤，以便供体部位可以自行愈合。 仅从供体部位取出表皮和部分真皮，使供体部位得以愈合。 可以使用机械皮刀或亨比刀 (Humby knife) 采集皮肤。 

可对选定的皮肤鳞状细胞癌进行电干燥和刮除术。 在已知皮肤鳞状细胞癌为非侵袭性且患者没有免疫抑制的地区，电干燥和刮除术有良好或足够的治愈率。 

原位皮肤鳞状细胞癌（鲍温病）的治疗选择包括使用 5-氨基乙酰丙酸光动力疗法、冷冻疗法、局部 5-氟尿嘧啶或咪喹莫特，以及切除。 一项荟萃分析表明，有证据表明光动力疗法比冷冻疗法更有效，且具有更好的美容效果。 通常缺乏比较所有治疗方案有效性的证据。 

发生在眼、耳或鼻周围的高危鳞状细胞癌体积较大、分化差且生长迅速，需要更积极的多学科管理。 

淋巴播散

    1. 如果可触及淋巴结或在马乔林溃疡 (Marjolin's ulcers) 情况下宜行淋巴结清扫术。预防性块状淋巴结清扫术对马乔林溃疡的益处尚未得到证实。

    2. 放疗

    3. 即使没有局部转移证据，高危皮肤鳞状细胞癌患者也可考虑辅助治疗。 咪喹莫特 (Aldara) 已成功用于皮肤和阴茎原位鳞状细胞癌。但治疗发病率和不适感很严重。 优点是美容效果：治疗后，皮肤类似于正常皮肤，没有与标准切除相关的常见瘢痕和发病。 咪喹莫特未获得 FDA 批准用于鳞状细胞癌。

一般来说，鳞状细胞癌局部复发风险很高，高达 50% 复发。建议治疗后经常检查皮肤。

中医辩证治疗

1. 热毒蕴结证

    症状：皮损初为蜡样小结节，逐渐扩大，表面溃烂，中央萎缩或呈斑块样增生，边缘散在蜡样小结节；舌紫暗，苔黄，脉沉滑数。 

    治法：解毒逐瘀，疏风润燥散结。

2. 血瘀证

    症状：皮损表现为瘀血阻滞的征象，如局部疼痛、固定不移等。

    治法：活血化瘀，通络止痛。

3. 脾虚湿盛证

    症状：皮损伴有脾虚湿盛的表现，如皮肤瘙痒、糜烂、渗出等。

    治法：健脾化湿，解毒散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

鳞状细胞癌的长期结果取决于几个因素：癌亚型、可用的治疗方法、位置和严重程度，以及各种与患者健康相关的变量（伴随疾病、年龄等）。 一般来说，长期结果良好，不到 4% 的鳞状细胞癌病例有转移风险。转移最常受累的器官是肺、脑、骨和其他皮肤部位。 

一项研究发现，阴茎鳞状细胞癌的死亡率远高于某些其他形式的鳞状细胞癌，即约 23%。由于患者在虚弱之前避免进行生殖器检查，或者拒绝接受可能在生殖器上留下疤痕的手术，导致高死亡率。 发生在器官移植人群中的鳞状细胞癌也与较高死亡风险相关。

流行病学

皮肤鳞状细胞癌的发病率在世界范围内持续上升。 最近的一项研究估计，2013 年美国有 180,000~400,000 例皮肤鳞状细胞癌。皮肤鳞状细胞癌的危险因素因年龄、性别、种族、地理和遗传而异。皮肤鳞状细胞癌的发病率随年龄的增长而增加，发病高峰通常在 60 岁左右。 与女性相比，男性患皮肤鳞状细胞癌的比例为 2:1。 白种人更容易受到影响，尤其是皮肤白皙或长期暴露在紫外线辐射下的人。

皮肤鳞状细胞癌可见于身体的所有部位，最常见于经常暴露在阳光下的部位，例如面部、腿部和手臂。实体器官移植受者（心、肺、肝、胰腺等）也有更高风险发展为侵袭性、高风险的皮肤鳞状细胞癌。 还有一些罕见的先天性疾病易患皮肤恶性肿瘤。 某些地理位置，接触井水中的砷或来自工业来源的砷显著增加患皮肤鳞状细胞癌的风险。