疱 疹 样 皮 炎

赵砚峰 2022/8/7 写于合肥

概 述

疱疹样皮炎 (DH) 是慢性自身免疫性水疱性皮肤病，其特征是充满水样液体的水泡极度发痒。疱疹样皮炎是乳糜泻的皮肤表现，尽管确切因果机制尚不清楚。疱疹样皮炎与疱疹病毒无关，也不是由疱疹病毒引起； 名字的意思是皮肤炎症，外观类似于疱疹。 

发病年龄通常在 15~40 岁左右，也可能影响儿童和老人。 男性比女性受到的影响略大。疱疹样皮炎患病率从 400 分之一到 10,000 分之一不等。 北欧和北印度血统的患者最为常见，且与人类白细胞抗原 (HLA) 单倍型 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 以及乳糜泻和谷蛋白敏感性相关。 

1884 年路易斯·阿道夫·杜林 (Louis Adolphus Duhring) 首次描述疱疹样皮炎。1967 年认识到疱疹样皮炎与乳糜泻之间的联系。

症状和体征

疱疹样皮炎的特征是剧烈瘙痒、慢性丘疹水疱疹，通常对称分布在伸肌表面（臀部、颈后、头皮、肘部、膝部、背部、发际线、腹股沟或面部）。水泡从非常小到 1 厘米不等。 非常痒，抓挠的欲望可能非常强烈。有时导致受影响者在医生检查之前将水泡刮掉。特定区域出现水泡之前，有时会感到强烈的瘙痒或灼烧感。 

疱疹样皮炎的体征和症状通常出现在 30~40 岁左右，尽管所有年龄段的人都可能受到影响。虽然疱疹样皮炎的最初体征和症状是剧烈瘙痒和灼痛，但最初可见的体征是通常看起来像红色肿块或水泡的小丘疹或水泡。 除口腔或口唇外，皮疹很少发生在其他粘膜。 症状的严重程度从轻微到严重不等，如果避免摄入谷蛋白并进行适当治疗，症状可能会消失。 

疱疹样皮炎症状是慢性，往往来来去去，主要是在短时间内对摄入的谷蛋白做出反应。有时这些症状可能伴有乳糜泻症状，通常包括腹痛、腹胀或稀便、体重减轻和疲劳。 

疱疹样皮炎引起的皮疹分 3 个阶段形成和消失。 在第 1 阶段，患者可能注意到病变出现部位的皮肤轻微变色。 下阶段，皮损转变为明显的水疱和丘疹，易成群出现。 病变愈合是症状发展的最后阶段，通常以皮肤颜色的变化为特征。 可能导致皮肤区域变得比身体其他部位的皮肤颜色更深或更浅。 由于剧烈瘙痒，患者通常抓挠，可能导致结痂。

病理生理学

可以在真皮内观察到病情最初迹象。 此水平可发生的变化包括水肿、血管扩张和细胞浸润。 常见淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。 在受疱疹样皮炎影响的皮肤中发现的大疱位于表皮下，并具有圆形的侧缘。 

显微镜下观察，受疱疹样皮炎影响的皮肤呈现大量中性粒细胞。在真皮最靠近表皮的区域患病率增加。 

未受累皮肤直接 IMF 研究显示真皮乳头中的 IgA 和沿基底膜片状颗粒 IgA。 空肠粘膜可能显示部分绒毛萎缩，变化往往比乳糜泻轻。 

免疫学研究揭示自身抗原方面与乳糜泻相似的发现。 疱疹样皮炎的主要自身抗原是表皮转谷氨酰胺酶 (eTG)，是参与角质形成细胞分化过程中细胞包膜形成的胞质酶。

各种研究指出不同的潜在因素，这些因素可能在疱疹样皮炎的发展中发挥或大或小的作用。 在受此病症影响的皮肤的皮肤结合 IgA 沉淀物中发现了 eTG 这一事实已被用来推断疱疹样皮炎可能是由 IgA 和 eTG 在真皮内的沉积引起的。 据估计，在遵循无谷蛋白饮食十年后，这些沉积物可能会重新吸收。 此外，有人认为这种情况与遗传学密切相关。 该理论基于这样的论点，即具有麸质敏感性家族史的人仍然食用含有麸质的食物，由于形成了麸质抗体，更有可能患上这种疾病。 这些抗体与 eTG 发生交叉反应，IgA/eTG 复合物沉积在真皮乳头层内，引起疱疹样皮炎的病变。 这些 IgA 沉积物可能会在长期（长达十年）避免食用麸质后消失。 

谷蛋白中的醇溶蛋白被肠道吸收并进入固有层，在那里它们需要被组织转谷氨酰胺酶 (tTG) 脱酰胺。 tTG 将醇溶蛋白修饰成更具免疫原性的肽。 经典树突状细胞 (cDC) 内吞免疫原性肽，如果它们的模式识别受体 (PRR) 受到病原体相关分子模式 (PAMP) 或危险相关分子模式 (DAMP) 的刺激，危险信号将影响它们分泌 IL- 固有层中的 8 (CXCL8)，募集中性粒细胞。 中性粒细胞募集导致炎症非常迅速地发作。 因此，与携带 PAMP 的微生物共同感染对于面筋敏感性症状的最初发作可能是必要的，但由于记忆 B 和记忆 T 细胞的产生（下面讨论），对于连续接触面筋不是必需的。 

疱疹样皮炎的特征可以基于皮肤和肠道的炎症。 肠道炎症与乳糜泻相似，并与之相关。 tTG 被视为自身抗原，尤其是在具有某些 HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 等位基因以及其他导致特应性基因变异的人群中。 tTG 在麸质吸收后上调。 cDCs 内吞 tTG 修饰的醇溶蛋白复合物或单独修饰的醇溶蛋白，但它们仅将醇溶蛋白呈递给 pMHC-II 复合物上的 CD4+ T 细胞。 这些 T 细胞被激活并极化为 I 型辅助性 T (Th1) 细胞。 已发现对醇溶蛋白有反应的 Th1 细胞，但没有发现对 tTG 有反应。 幼稚 B 细胞在被 cDC 内吞之前将 tTG 修饰的醇溶蛋白复合物从淋巴结 (LN) 中的 cDC 表面隔离。 B 细胞受体（膜结合抗体；BCR）对复合物的 tTG 部分具有特异性。 B 细胞内吞该复合物，并在称为表位扩散的过程中通过 pMHC-II 将修饰的醇溶蛋白呈递给活化的 Th1 细胞的 T 细胞受体 (TCR)。 因此，B 细胞呈递外来肽（修饰的醇溶蛋白），但产生对自身抗原 (tTG) 具有特异性的抗体。 一旦 B 细胞被激活，它就会分化成浆细胞，分泌针对 tTG 的自身抗体，这可能与表皮转谷氨酰胺酶 (eTG) 发生交叉反应。 A 类抗体 (IgA) 沉积在肠道中。 有些可能通过其 Fc 区（恒定区）与巨噬细胞 (M1) 上的 CD89 (FcαRI) 受体结合。 这将触发 tTG-IgA 复合物的内吞作用，从而激活巨噬细胞。 巨噬细胞分泌更多的 IL-8，传播中性粒细胞介导的炎症反应。 

据称交叉反应的自身抗体可能会迁移到疱疹样皮炎的皮肤上。 如果抗体与表皮转谷氨酰胺酶 (eTG) 发生交叉反应，则可能会形成 IgA 沉积物。 一些患者有 eTG 特异性抗体而不是 tTG 特异性交叉反应抗体，这些患者疱疹样皮炎和乳糜泻之间的关系尚不完全清楚。 巨噬细胞可能被刺激分泌 IL-8，其过程与在肠道中看到的过程相同，导致嗜中性粒细胞在皮肤真皮乳头中高浓度 eTG 的部位积聚。 中性粒细胞在真皮乳头中产生脓液，产生特征性水疱。 水泡处的 IL-31 积聚可能会加剧瘙痒感。 在没有 PAMP 和 DAMP 的情况下，记忆 B 和 T 细胞可能会在连续遇到 tTG 修饰的醇溶蛋白复合物或单独的修饰醇溶蛋白时被激活。 如果患者避免富含麸质的饮食，疱疹样皮炎的症状通常会得到解决。

诊 断

疱疹样皮炎经常被误诊，与药疹、接触性皮炎、脱汗性湿疹（出汗障碍）甚至疥疮相混淆。鉴别诊断中的其他诊断包括虫咬和其他水疱病症，例如大疱性类天疱疮、线性 IgA 大疱性皮肤病和大疱性系统性红斑狼疮。

可以通过针对组织转谷氨酰胺酶（与表皮转谷氨酰胺酶发生交叉反应）的 IgA 抗体进行简单的血液测试，以及通过直接免疫荧光显示真皮乳头中 IgA 沉积模式的皮肤活检确认诊断 , 与线性 IgA 大疱性皮肤病和其他形式的皮炎区分。 此外，如果个体有活检证实的疱疹样皮炎以及支持血清学研究（IgA 组织转谷氨酰胺酶抗体、IgA 表皮转谷氨酰胺酶抗体水平升高，或 IgA 肌内膜抗体）这些测试应在患者开始无谷蛋白饮食之前进行，否则可能会产生假阴性结果。 

与普通乳糜泻一样，患者从饮食中去除谷蛋白时，抗转谷氨酰胺酶的 IgA 就会消失（通常在数月内）。 因此，对于两组患者，可能有必要在几周内重新开始使用谷蛋白，然后才能可靠地进行测试。 2010 年，Cutis 报告标记为谷蛋白敏感性皮炎的皮疹，此种皮炎在临床上与疱疹样皮炎无法区分，但缺乏 IgA 连接，类似于模仿乳糜泻的胃肠道症状，但没有诊断免疫学标记。

西式治疗

一线治疗

必须遵循严格无谷蛋白饮食，通常，这种治疗将是终生的要求。 避免食用谷蛋白将减少任何相关肠道损伤和其他并发症的风险。 然而，要保持严格无谷蛋白饮食可能非常困难，因为在许多所谓的无谷蛋白食品和餐馆中，谷蛋白污染很常见。 

氨苯砜对多数是有效的初始治疗方法，也是减轻皮疹和瘙痒的首选药物。 瘙痒通常会在 2~3 天内减轻；然而，氨苯砜治疗对可能存在的任何肠道损伤没有影响。经过一段时间无谷蛋白饮食后，氨苯砜的剂量通常可减少甚至停止，尽管可能需要很多年。 氨苯砜是抗菌剂，在非细菌引起的疱疹样皮炎治疗中的作用知之甚少。可能引起不良反应，尤其是溶血性贫血，因此需要定期血液监测。

替代治疗

对于因任何原因无法耐受氨苯砜的疱疹样皮炎患者，替代治疗方案可能包括以下内容：

    秋水仙碱

    lymecycline

    烟酰胺

    四环素

    sulfamethoxypyridazine

    sulfapyridine 

烟酰胺和四环素的联合治疗已证明对一些不能耐受氨苯砜或生活在不易获得氨苯砜的地方的人有效且耐受性良好。虽然四环素和烟酰胺在疱疹样皮炎中的作用机制尚不清楚，但推测是由于免疫调节作用。 

局部类固醇药物有时也与氨苯砜和无谷蛋白饮食结合使用，以减轻与皮疹相关的瘙痒。

中医辩证治疗

1. 湿热蕴结证

    症状：皮肤红斑、水疱伴剧烈瘙痒，可能伴有口苦咽干、小便短赤、大便秽臭等湿热下注表现。

    治疗原则：清热利湿解毒。

2. 血虚风燥证

    症状：病程日久，皮损可能伴有干燥、脱屑，瘙痒剧烈，可能伴有气血亏虚的表现，如面色无华、心悸失眠等。

    治疗原则：养血润燥、疏风止痒。

3. 心火亢盛证

    症状：皮肤簇集性水疱、疼痛，可能伴有心烦易怒、口舌生疮等心火亢盛的表现。

    治疗原则：泻火解毒、疏风止痒。

4. 脾虚湿困证

    症状：皮损可能伴有渗出、糜烂，瘙痒不甚，可能伴有脾虚湿困的表现，如食欲不振、腹胀便溏等。

    治疗原则：健脾除湿、疏风止痒。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

疱疹样皮炎通常对药物治疗和严格的无谷蛋白饮食反应良好。 然而，是自身免疫性疾病，因此患有疱疹样皮炎的个体更有可能患其他自身免疫性疾病，例如甲状腺疾病、胰岛素依赖型糖尿病、红斑狼疮、干燥综合征、结节病、白斑和斑秃。疱疹样皮炎患者与非霍奇金淋巴瘤有关，尽管这种风险降低到低于严格无谷蛋白饮食的人群风险。 

疱疹样皮炎通常不会单独引起并发症，除非与其他疾病有关。 然而，这种情况的并发症是由该疾病的自身免疫特征引起，因为免疫系统反应过度是一种迹象，表明某些东西不能正常工作，并可能导致身体其他部位出现问题，而这些部位不一定涉及消化系统。 

谷蛋白不耐症和身体对它的反应使这种疾病在可能出现的并发症方面更加令人担忧。 意味着疱疹样皮炎可能引起的并发症与乳糜泻引起的并发症相同，包括骨质疏松症、某些类型的肠癌以及其他自身免疫性疾病（如甲状腺疾病）的风险增加。 

如果受影响的个体遵循无谷蛋白饮食，则疱疹样皮炎发生并发症的风险会显著降低。

流行病学

全球疱疹样皮炎患病率估计为每 400 人中有 1 人到每 10,000 人中有 1 人。 北欧血统的人最有可能受到影响，英国和芬兰人群的疱疹样皮炎发病率估计分别为每 100,000 人 30 人至每 100,000 人 75 人。 这些人群中疱疹样皮炎的年发病率为每 100,000 人 0.8 至 2.7 人。 

所有年龄段的人都可能受到影响，尽管诊断时的平均年龄在 30~40 岁。 由于不明原因，疱疹样皮炎在男性中略有优势，与乳糜泻和单倍型 HLA-DQ2 以及不太常见的 HLA-DQ8 相关。