急性泛发性发疹性脓疱病

赵砚峰 2022/9/16 写于合肥

概 述

急性全身性发疹性脓疱病 (AGEP)（也称为脓疱性药疹和中毒性脓疱皮病）是罕见的皮肤反应，90% 的病例与用药有关。 

AGEP 的特点是突然出现皮疹，平均在开始服药后 5 天出现。 这些皮疹是脓疱，即皮肤上的小红白色或红色隆起，含有混浊或化脓性物质（脓液）。皮肤损伤通常会在停药后 1-3 天内消退。严重病例更持久。可并发继发性皮肤感染和/或肝、肺和/或肾受累。 

严重皮肤不良反应 (SCAR) 疾病认为是药物诱导 T 细胞激活，然后启动不恰当地针对自身组织的先天免疫反应。 对药物诱导超敏反应综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症和重叠研究表明，许多人倾向于对特定药物产生这些反应，是基于特定人类白细胞抗原基因表达 （即 HLA）等位基因或 T 细胞受体和/或吸收、分布到组织、代谢和/或消除方面特定的严重皮肤不良反应诱导药物。急性全身性发疹性脓疱病中这些倾向的证据尚未确定。

症状和体征

急性泛发性发疹性脓疱病是急性药疹，特征是大量小的、主要是非毛囊、无菌皮肤脓疱出现在大面积红肿皮肤内，通常在服用刺激性药物后的几天内。皮疹通常伴有瘙痒并伴有发热、头痛、血液中大量中性粒细胞和嗜酸性粒细胞以及血液中炎症标志物（即红细胞沉降率和 C 反应蛋白）水平升高。 皮疹通常在停用致病药物后一周内结束。

肺和骨髓受累的罕见病例也有报道使本病复杂化。这些器官受累通常会随着皮疹消退。通常表现温和病程：与危及生命的并发症无关。然而，皮肤二重感染可很严重，甚至危及生命。死亡率低于 5%。

原 因

约 90% 的病例与药物有关。 其余病例与感染和其他病原体有关。

药 物

与本病发生相关的常报告药物包括青霉素、aminopenicillins、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类、羟氯喹、特比萘芬和地尔硫卓。按预期作用分类的更完整的药物列表是：

    抗生素：青霉素、氨苄西林、阿莫西林、克林霉素、头孢氨苄、头孢吡肟、头孢西丁、头孢唑啉、各种磺胺类、各种喹诺酮类、万古霉素、左氧氟沙星、亚胺培南、美罗培南、Pristinamycin

    抗真菌药：特比萘芬、酮康唑、氟康唑

    抗炎药：阿司匹林、塞来昔布

    其他药物：羟氯喹（抗疟药）、地尔硫卓（钙通道阻滞剂）、奥美拉唑（质子泵抑制剂）、克仑特罗（减充血剂、支气管扩张剂）、羟嗪（抗组胺药）和氯吡格雷（间接作用的血小板抑制剂）

微生物感染

据报道，细小病毒 B19、支原体、巨细胞病毒、柯萨奇病毒 B4 、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、肺炎衣原体、大肠杆菌和棘球蚴感染与 本病发生有关。 这些不依赖药物的病例发生病理生理学尚不清楚。 无致病药物情况下，还观察到病毒感染与史蒂文斯-约翰逊综合征、和中毒性表皮坏死松解症的发生有关。

其他原因

病例报告中，草药、蜘蛛咬伤、碘帕醇（用于放射造影）、漆、水银、补骨脂素（与紫外线 A 联合治疗牛皮癣）和异生素与本病发生有关。

病理生理学

与其他药物引起的药物反应性疾病一样，本病是 IV 型超敏反应，其中药物或代谢物刺激细胞毒性 T 细胞（即 CD8+ T 细胞）或 T 辅助细胞（即 CD4+ T 细胞）以启动攻击自身组织的自身免疫反应。SCAR 是 IV 型、IVb 亚型（DRESS 综合征）、IV 型、IVc 亚型（SJS、SJS/TEN、TEN）或 IV 型、IVd 亚型 (AGEP) 超敏反应。 因此，AGEP 不同于其他 SCAR 疾病，因为它涉及不适当激活的嗜中性粒细胞的组织损伤作用和细胞因子的过度产生，这些细胞因子刺激嗜中性粒细胞的产生、募集和/或激活（白细胞介素 8、白细胞介素 17、GM -CSF）并促进先天免疫和自身免疫反应（白细胞介素 22）。

AGEP 在支持药物或其代谢物刺激 CD8+ T 或 CD4+ T 细胞的潜在机制的证据水平方面也不同于其他 SCARs 疾病。 研究表明，药物或其代谢物实现这种刺激的机制涉及破坏先天免疫系统的抗原呈递途径。 药物或代谢物与宿主蛋白共价结合形成非自身的药物相关表位。 抗原呈递细胞 (APC) 吸收这些蛋白质； 将它们消化成小肽； 将肽置于其主要组织相容性复合体（即 MHC）(APC) 的人类白细胞抗原（即 HLA）成分的凹槽中； 并将 MHC 相关肽呈递给 CD8+ T 或 CD4+ T 细胞上的 T 细胞受体。 那些在其 HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DM、HLA-DO、HLA-DP、HLA-DQ 或 HLA-DR 蛋白上表达药物相关非自身表位的肽可能与 一种 T 细胞受体，可刺激携带受体的亲代 T 细胞攻击自身组织。 或者，药物或代谢物也可以通过插入 HLA 蛋白上的凹槽作为非自身表位来刺激 T 细胞，在该凹槽外结合以改变 HLA 蛋白，使其形成非自身表位，或者 通过直接结合 T 细胞受体绕过 APC。 然而，非自身表位必须与特定的 HLA 血清型结合才能刺激 T 细胞，并且人类表达大约 13,000 种不同的 HLA 血清型，而个体仅表达其中的一小部分。 由于 SCAR 诱导药物或代谢物仅与一种或几种 HLA 血清型相互作用，因此它们诱导 SCAR 的能力仅限于表达药物或代谢物靶向的 HLA 血清型的个体。 [5][8] 因此，只有少数个体会根据其 HLA 血清型的表达而对特定药物产生 SCAR 反应。研究已经确定了几种与 DRESS 综合征、SJS、SJS/TEN 和 TEN 的发展相关的 HLA 血清型，以响应引起这些疾病的各种药物，开发了测试来识别表达这些血清型的个体，从而确定这些个体应该避免 违规药物。 与 AGEP 和特定药物相关的 HLA 血清型尚未确定。1995 年进行的一项研究确定了未知血清型的 HLA-B51、HLA-DR11 和 HLA-DQ3 与 AGEP 的发展有关，但结果尚未得到证实，也未扩展以识别所涉及的血清型，因此也无法用于识别个体 倾向于发展 AGEP 以响应任何药物。同样，一种特定的 T 细胞受体变异体与 DRESS 综合征、SJS、SJS/TEN 和 TEN 的发展有关，但与 AGEP 无关。

在 DRESS 综合征、SJS、SJS/TEN 和 TEN 的病例中，已发现 ADME 的变化，即个体吸收、分布、代谢和排泄药物的效率）。 这些变化会影响组织中药物或药物代谢物的水平和持续时间，从而影响药物或药物代谢物引起 SCAR 的能力。 

在极少数情况下，据报道 AGEP 的发展发生在其 IL36RN 基因功能丧失突变的个体中。 该基因编码白细胞介素 36 受体拮抗剂 (IL36RA)。 IL36RA 阻断 Interleukin-36 细胞因子（即 IL-36α、IL-36β 和 IL-36γ）对角质形成细胞、滑膜细胞、树突细胞、巨噬细胞和 T 细胞的促炎作用。 它通过结合但不刺激这些细胞因子受体 IL1RL2 和 IL1RAP 来实现，从而干扰白细胞介素 36 细胞因子与 IL1RL2 和 IL1RAP 的结合和刺激。 然而，IL36RN 功能缺失突变已在广泛性脓疱性银屑病病例中得到报道。这种突变在两种看似无关的疾病中的存在导致建议将 AGEP 分类为 SCARs 或一种牛皮癣形式需要研究。

诊 断

急性泛发性发疹性脓疱病的诊断在以下典型病例中可直接作出： 在初次服药几天后，大面积红肿皮肤上长出多个无菌脓疱； 且具有活检病变组织学，显示皮肤角质层（最外层）下脓疱，凋亡（即坏死）角质形成细胞，棘层海绵化，以及嗜中性粒细胞对这些组织的浸润，许多但不是所有情况下， 有嗜酸性粒细胞。然而，许多 AGEP 病例表现出不太明确的疾病临床特征。 AGEP 必须与全身性脓疱性银屑病 (GPP) 区分，后者具有许多临床和组织学特征。 银屑病病史、诊断时存在典型的银屑病皮损、坏死角质形成细胞皮损、富含中性粒细胞浸润、嗜酸性粒细胞浸润和/或无扭曲或扩张血管的组织学证据支持诊断。有时与 AGEP 混淆的其他情况包括由细菌、真菌、疱疹病毒科和水痘带状疱疹病毒（即水痘的病原体）引起的脓疱疹。 

已经提出了几种测试可用于支持诊断和/或暗示特定药物是 AGEP 的原因，特别是在服用多种药物时出现皮肤损伤者。 其中包括贴片试验，将贴片上吸收的少量可疑药物涂于皮肤； 皮肤过敏测试，通过皮肤点刺或皮内注射应用药物； 和口服激发，其中药物以单次小剂量口服。 这些测试尚未广泛采用，因为不敏感，尤其是口腔激发测试，可能会导致复发或恶化或疾病。 体外试验，包括混合淋巴细胞反应试验，其中个体的血液单核细胞对可疑药物的反应和 ELISPOT 试验，其中特定药物反应性淋巴细胞或其药物诱导的 AGEP 介质（例如干扰素-γ 白细胞介素 4，或 granulysin) 的测量同样没有被广泛采用，因为缺乏特异性。

分 类

该病属于严重皮肤不良反应（SCAR）组。 SCARs 疾病组包括其他 4 种药物引起的皮肤反应：药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS 综合征）、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和 Stevens-Johnson/中毒性表皮坏死松解症重叠综合症 。 SJS、SJS/TEN 和 TEN 最初描述为不同不良药物引起的皮肤反应，现在认为是表皮坏死松解症表现，只是皮肤受累的程度不同。 虽然所有 5 种 SCAR 疾病都可能致命，但 AGEP 死亡率是该组最低者。

西式治疗

急性泛发性发疹性脓疱病的治疗从立即停用致病药物开始。 对于在服用多种药物的同时发生者，应停用非基本药物，并用化学无关的药物替代基本药物，这些药物用作停用药物的替代品。 多种药物摄入者，皮肤和/或体外测试可能有助于识别违规药物。 除识别和停用致病药物外，症状较轻者不需要进一步治疗。严重症状（如瘙痒或发热）困扰者需要抗组胺药、局部皮质类固醇、全身性皮质类固醇和/或退热药。 患有肝、肺、肾和/或严重皮肤并发症者需要高剂量全身性皮质类固醇和器官特异性干预。 可能导致败血症的皮肤感染是潜在致命并发症； 预防方法和使用适当抗生素快速治疗此类感染，并在需要时采取进一步支持措施，对于治疗此种并发症至关重要。 然而，总体而言，该病致死率低于 5%，最近报告显示没有人员死亡。 通常即使在遇到上述并发症者也能快速康复。

中医辩证治疗

1. 热毒炽盛证

    症状：肌肤水疱或脓疱，四周绕以红晕，脓疱溃破溢脓，结痂，邻近淋巴结肿痛，伴发热，溲赤便干，口渴，舌红苔黄，脉数等。

    治疗原则：清热解毒。

2. 湿热蕴结证

    症状：肌肤水疱、大疱，四周红晕，疱破脂水淋漓，浸淫成片，痒痛相兼，或见发热，口渴，纳呆，舌苔黄腻，脉濡数。

    治疗原则：清热利湿。

3. 热入营血证

    症状：可能伴有高热、烦躁、神昏等症状。

    治疗原则：清热凉血。

4. 气阴两虚证

    症状：病程较长，可能伴有乏力、气短、口干等症状。

    治疗原则：益气养阴。

5. 阴阳两虚证

    症状：病情复杂，可能伴有畏寒、肢冷、盗汗等症状。

    治疗原则：滋阴壮阳。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。