囊 性 纤 维 化

赵砚峰 2022/10/19 写于合肥

概 述

囊性纤维化 (CF) 是罕见的遗传性疾病，主要影响肺，也影响胰腺、肝、肾和肠道。长期问题包括因频繁肺部感染而导致呼吸困难和咳出粘液。其他体征和症状包括鼻窦感染、生长不良、脂肪粪便、杵状指和脚趾以及多数男性不育症。不同的人可能有不同程度的症状。 

囊性纤维化以常染色体隐性方式遗传。由囊性纤维化跨膜电导调节 (CFTR) 蛋白基因的两个拷贝均存在突变引起。拥有单一工作副本的人是携带者，否则大多健康。囊性纤维化跨膜电导调节参与汗液、消化液和粘液的产生。囊性纤维化跨膜电导调节不起作用时，通常稀薄的分泌物反而会变得粘稠。此种情况是通过汗液测试和基因测试诊断。世界上一些地区对婴儿出生时进行筛查。 

囊性纤维化尚无已知的治愈方法。肺部感染可以用抗生素治疗，抗生素可以静脉注射、吸入或口服给药。有时，抗生素阿奇霉素会长期使用。吸入高渗盐水和沙丁胺醇也可能有用。如果肺功能继续恶化可能选择肺移植。胰酶替代和脂溶性维生素补充很重要，尤其是对于年轻患者。胸部物理治疗等气道清除技术可能有短期益处，长期效果尚不清楚。发达国家的平均预期寿命为 42~50 岁。肺部问题导致 80% 的囊性纤维化患者死亡。 

囊性纤维化在北欧血统的人群中最为常见，约每 3,000 名新生儿有 1 人受影响，其中约每 25 人中有 1 人是携带者。尽管确实发生在所有种族，但非洲人和亚洲人最不常见。多萝西·安德森 (Dorothy Andersen) 于 1938 年首次将识别为特定疾病，描述至少可以追溯到 1595 年。 “囊性纤维化”这个名称是指胰腺内形成特征性纤维化和囊肿。

症状和体征

囊性纤维化通常出现在生命早期。 患有囊性纤维化的新生儿和婴儿往往会出现频繁、大而油腻的大便（吸收不良），且相对于年龄体重不足。15~20% 的新生儿小肠被胎便堵塞，通常需要手术纠正。新生儿偶尔会因胆管堵塞而出现新生儿黄疸。患有囊性纤维化的儿童会在汗水中流失过多的盐，父母经常会注意到皮肤有盐结晶，或者在亲吻孩子时会感觉到咸味。 

囊性纤维化患者发病和死亡的主要原因是进行性肺部疾病，最终导致呼吸衰竭。通常始于长期呼吸道感染，一直持续到使用抗生素治疗为止。呼吸道慢性感染在囊性纤维化患者中几乎普遍存在，随时间推移，铜绿假单胞菌、真菌和分枝杆菌都越来越常见。上呼吸道炎症会导致频繁流鼻涕和鼻塞。 鼻息肉很常见，特别是儿童和青少年患者。随着疾病进展，往往出现呼吸急促和慢性咳嗽并产生痰液。呼吸问题使运动变得越来越困难，长期患病会导致体重低于年龄。青春期后期或成年期，开始出现严重的肺部疾病症状：喘息、杵状指、紫绀、咳血、肺心病和肺萎陷（肺不张或气胸）。 

极少数患者，囊性纤维化可表现为凝血障碍。 维生素 K 通常从母乳、配方奶以及后来的固体食物中吸收。 一些患者的这种吸收受到损害。 幼儿对维生素 K 吸收不良疾病特别敏感，因为只有极少量的维生素 K 会穿过胎盘，导致孩子出生后储备非常低，从饮食中吸收维生素 K 的能力也有限。 由于凝血因子 II、VII、IX 和 X 依赖于维生素 K，因此维生素 K 水平低会导致凝血问题。 因此，当儿童出现不明原因的瘀伤时，可能需要进行凝血评估以确定是否存在潜在疾病。

“合并症”和细胞内电解质

患有囊性纤维化者表现出大量影响身体几乎每个器官的“合并症”。 这些在过去认为是偶然，而不是由有缺陷的 CFTR 基因直接引起，但应该重新考虑。 如果由于 CFTR 通道故障而无法将氯化物从细胞中泵出，则细胞内的氯化物水平将会很高，且需要通过增加的阳离子（特别是钾和钙）平衡。 甲状旁腺细胞中的高钙可能会影响该腺体的功能，从而影响骨骼功能，导致疏松症。 高细胞内钾可能会影响肾上腺功能，导致低钾血症。 肌肉活动可能会受到这些电解质异常的影响，包括心脏心肌病。 神经功能尤其受电解质的影响。 拉纳汉斯岛中产生胰岛素的胰腺内分泌细胞也可能受到影响。 如果将葡萄糖加入电解质饮料中，治疗低血糖的效果会更好。 

需要对 pwCF 中的细胞内电解质进行更多研究。 很可能会发现 CFTR 基因影响体内的每个细胞，而不仅仅是那些产生粘液的细胞。

肺和鼻窦

肺部疾病是由于粘液积聚、粘液纤毛清除能力下降以及由此产生的炎症导致气道堵塞所致。后期，肺部结构变化，例如主要气道病变（支气管扩张），进一步加剧呼吸困难。 其他症状包括肺部高压（肺动脉高压）、心力衰竭、身体难以获得足够的氧气（缺氧）以及需要呼吸面罩支持的呼吸衰竭，例如双水平气道正压通气机或呼吸机。金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌是导致 CF 患者肺部感染的三种最常见的微生物。此外，伯克霍尔德-切帕西亚-杆菌复合体 (Burkholderia cepacia complex) 也可能发生机会性感染，尤其是通过患者之间传播。 

除典型的细菌感染外，囊性纤维化患者更常患其他类型的肺部疾病。 其中包括过敏性支气管肺曲霉病，身体对常见真菌烟曲霉的反应会导致呼吸问题恶化。 另一种是鸟分枝杆菌复合体感染，一组与结核病相关的细菌，可导致肺部损伤，且对普通抗生素没有反应。 

鼻旁窦内的粘液同样粘稠，也可能导致鼻窦通道堵塞，导致感染。 可能会导致面部疼痛、发热、鼻流涕和头痛。 由于慢性鼻窦感染引起的炎症，患有 CF 的个体可能会出现鼻组织过度生长（鼻息肉）。 10%~25% 的 CF 患者可能会出现复发性鼻窦息肉。息肉阻塞鼻道并增加呼吸困难。 

心肺并发症是美国多数 CF 中心患者最常见的死亡原因（约 80%）。

胃肠道

此外，直肠内膜突出（直肠脱垂）更为常见，发生在 CF 儿童中的比例高达 10%，原因是粪便量增加、营养不良以及腹内压升高。咳嗽。 

肺部粘稠的粘液与胰腺的粘稠分泌物相对应，胰腺负责提供消化液，帮助分解食物。 这些分泌物阻碍消化酶进入十二指肠的外分泌运动，并对胰腺造成不可逆转的损害，通常伴有痛苦的炎症（胰腺炎）。更晚期的病例，胰管完全堵塞，通常见于年龄较大的儿童或青少年。导致外分泌腺萎缩和进行性纤维化。 

患有 CF 的个体也难以吸收脂溶性维生素 A、D、E 和 K。 

除胰腺问题外，患有囊性纤维化者还会出现更多的胃灼热、肠套叠引起的肠道阻塞和便秘。患有 CF 的老年个体可能会出现远端肠梗阻综合征，当粪便变得粘稠（浓缩）时就会发生这种情况，并可能导致腹胀、疼痛和不完全或完全肠梗阻。 

多数 (85–90%) CF 患者会出现胰腺外分泌功能不全。主要与“严重”CFTR 突变相关，其中两个等位基因完全无功能（例如 ΔF508/ΔF508）。10–15% 的患者患有“重度”和“轻度”CFTR 突变，其中 CFTR 活性仍然很少，或者存在两种“轻度”CFTR 突变。这些较轻的病例，胰腺外分泌功能仍然存在，因此不需要补充酶。胰腺充足表型通常不会发生其他胃肠道并发症，一般来说，此类个体通常具有良好的生长和发育。尽管如此，特发性慢性胰腺炎仍可能发生在胰腺功能充足的 CF 患者中，且与反复腹痛和危及生命的并发症有关。 

分泌物增稠还可能导致 CF 患者出现肝问题。 肝分泌帮助消化的胆汁可能会阻塞胆管，导致肝受损。 脂质消化或吸收受损导致脂肪泻。 随时间推移，可导致疤痕和结节（肝硬化）。 肝无法清除血液中的毒素，也无法产生重要的蛋白质，例如负责凝血的蛋白质。肝病是与 CF 相关的第 3 大常见死因。 

约 5-7% 的患者经历严重肝损伤，足以引起症状：通常是胆结石引起胆绞痛。

内分泌

胰腺含有胰岛，负责制造胰岛素，胰岛素是调节血糖的激素。 胰腺损伤会导致胰岛细胞丧失，从而导致特有的糖尿病。此种囊性纤维化相关的糖尿病具有 1 型和 2 型糖尿病的特征，是 CF 的主要非肺部并发症之一。 

维生素 D 参与钙和磷调节。 由于吸收不良，饮食中维生素 D 的吸收不良会导致骨质疏松症，其中脆弱的骨更容易骨折。

不孕症

不孕不育对男性和女性都有影响。 至少 97% 患有囊性纤维化的男性不育，但并非不育，可以通过辅助生殖技术生育。患有囊性纤维化的男性不育的主要原因是先天性缺乏输精管，也可能是由其他机制造成，例如无精子、精子形状异常和精子数量很少。精子活动能力差。许多在不孕症评估过程中发现先天性缺乏输精管的男性患有轻度、先前未确诊的 CF。约 20% 的 CF 女性由于宫颈粘液粘稠或营养不良而出现生育困难。 严重者，营养不良扰乱排卵，导致月经缺乏。

原 因

CF 是由囊性纤维化跨膜电导调节因子 (CFTR) 基因突变引起。 最常见的突变 ΔF508 是 3 个核苷酸缺失（Δ 表示缺失），导致蛋白质第 508 位氨基酸苯丙氨酸 (F) 丢失。此种突变占全球 CF 病例的 70%，美国 90% 的病例； 然而，超过 700 种其他突变可以产生 CF。尽管多数人都有 CFTR 基因的两个工作副本（等位基因），但预防囊性纤维化只需要 1 个。  2 个等位基因都不能产生功能性 CFTR 蛋白时，就会发生 CF。 因此，认为 CF 是常染色体隐性遗传疾病。 

CFTR 基因位于 7 号染色体的 q31.2 位点，长度为 230,000 个碱基对，产生的蛋白质长度为 1,480 个氨基酸。 更具体地，该位置位于 7 号染色体长臂上的碱基对 117,120,016 和 117,308,718，区域 3，带1，子带 2，表示为 7q31.2。 从结构上看，CFTR 是称为 ABC 的基因。 该基因的产物（CFTR 蛋白）是氯离子通道，对于产生汗液、消化液和粘液非常重要。 该蛋白质具有两个 ATP 水解结构域，允许蛋白质以 ATP 形式使用能量。 还包含两个结构域，每个结构域包含 6 个 α 螺旋，使蛋白质能够穿过细胞膜。 蛋白质上的调节结合位点可通过磷酸化（主要是 cAMP 依赖性蛋白激酶）激活。该蛋白质的羧基末端通过 PDZ 结构域相互作用锚定到细胞骨架。肺通道中的大部分 CFTR 是由调节粘液特性的稀有离子转运细胞产生。 

此外，越来越多的证据表明，除 CFTR 之外，基因修饰因子还能调节疾病的频率和严重程度。 例子是甘露聚糖结合凝集素，通过促进微生物吞噬作用来参与先天免疫。1 或 2 个甘露聚糖结合凝集素等位基因的多态性导致该蛋白质循环水平较低，与终末期肺病的风险增加 3 倍以及慢性细菌感染负担增加有关。

携带者

多达二十五分之一的北欧血统者认为是遗传携带者。 此种疾病只有在其中 2 个携带者生育孩子时才会出现，因为他们每次怀孕都有 25% 的几率生下患有此种疾病的子女。 尽管受影响血统的新生儿中只有约 1 人患有 CF，但已知导致 CF 的基因有 900 多种突变。 目前的测试寻找最常见的突变。 

该测试筛查的突变根据个人的种族群体或家族中已有 CF 的发生情况而有所不同。 超过 1000 万美国人（包括每 25 名美国白人中就有 1 名）是 CF 基因一种突变的携带者。 CF 也存在于其他种族，但不像白人那样频繁。 约四分之一的拉美裔美国人、65 分之一的非裔美国人和 90 分之一的亚裔美国人携带 CF 基因突变。

病理生理学

CFTR 基因中可能会发生多种突变，不同的突变导致 CFTR 蛋白出现不同缺陷，有时会导致更轻微或更严重的疾病。 这些蛋白质缺陷也是药物的目标，有时可以恢复功能。 ΔF508-CFTR 基因突变发生在美国 > 90% 的患者，产生的蛋白质不能正常折叠，也不能正确转运到细胞膜，导致降解。 

其他突变会导致蛋白质过短（截断），因为生产过早结束。 其他突变产生的蛋白质通常不使用能量（以 ATP 形式），不允许氯化物、碘化物和硫氰酸盐适当穿过膜，且降解速度比正常更快。 突变也可能导致 CFTR 蛋白拷贝数减少。 

该基因产生的蛋白质固定在汗腺、肺、胰腺和体内所有其他外分泌腺的细胞外膜。 该蛋白质跨越该膜并充当连接细胞内部（细胞质）与周围液体的通道。 该通道主要负责控制卤化物阴离子从细胞内到外的移动； 然而，在汗管中，促进氯化物从汗管移动到细胞质。 当 CFTR 蛋白不吸收汗管中的离子时，汗腺释放的氯化物和硫氰酸盐就会被困在汗管内并泵送到皮肤。

此外，免疫防御系统不能产生次硫氰酸盐，OSCN。由于氯化物带负电，会改变细胞内外电势，通常导致阳离子进入细胞。 钠是细胞外空间中最常见的阳离子。 汗管内过量的氯化物会阻止上皮钠通道对钠的再吸收，钠和氯化物的结合会产生盐，这些盐会在 CF 患者的汗液中大量流失。 此种损失的盐构成汗液测试的基础。 

CF 大部分损伤是由于受影响器官的狭窄通道被粘稠的分泌物堵塞所致。 这些堵塞会导致肺部重塑和感染、胰腺中积聚的消化酶造成的损伤、粘稠粪便堵塞肠道等。 关于蛋白质和细胞功能缺陷如何导致临床效应，已经提出几种理论。 最新的理论表明，离子运输缺陷会导致气道上皮脱水，粘液变稠。气道上皮细胞中，纤毛存在于细胞顶端表面和粘液之间的一层称为气道表面液体 (ASL) 层中。 离子从细胞流入该层的流量由 CFTR 等离子通道决定。 CFTR 不仅允许氯离子从细胞中吸入气道表面液体，而且还调节另一个称为 ENac 的通道，该通道允许钠离子离开气道表面液体并进入呼吸道上皮。 CFTR 通常会抑制该通道，但如果 CFTR 有缺陷，则钠会自由地从气道表面液体流入细胞。 

当水跟随钠时，气道表面液体的深度将会耗尽，纤毛将留在粘液层中。由于纤毛无法在浓密、粘稠的环境中有效移动，粘液纤毛清除不足，粘液堆积，堵塞小气道。肺部积聚更多粘稠且营养丰富的粘液，使细菌能够躲避人体的免疫系统，从而导致反复呼吸道感染。 胰管和皮肤汗腺中存在相同的 CFTR 蛋白也会引起这些系统的症状。

慢性感染

囊性纤维化患者的肺部从小就被细菌定植和感染。 这些细菌通常在囊性纤维化患者中传播，并在聚集在肺部小气道中的改变的粘液中繁殖。 这种粘液导致细菌微环境（称为生物膜）的形成，免疫细胞和抗生素难以渗透。 粘性分泌物和持续的呼吸道感染通过逐渐重塑气道而反复损害肺部，这使得感染更加难以根除。人们对 CF 肺部感染和气道重塑的自然史知之甚少，主要是由于 CF 患者内部和之间的微生物组之间存在巨大的空间和时间异质性。 

随时间推移，CF 患者的细菌类型及其个体特征都会发生变化。 在初始阶段，金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌等常见细菌定植并感染肺部。最终，铜绿假单胞菌占主导地位。 到 18 岁时，80% 的经典 CF 患者携带铜绿假单胞菌，3.5% 的患者携带伯克霍尔德-切帕西亚-杆菌复合体 (Burkholderia cepacia complex)。一旦进入肺部，这些细菌就会适应环境并对常用抗生素产生耐药性。 假单胞菌可以形成特殊的特征，从而形成大菌落，称为“粘液”假单胞菌，这在没有 CF 的人中很少见。科学证据表明，白细胞介素 17 通路在 CF 铜绿假单胞菌感染期间的炎症反应的抵抗和调节中发挥着关键作用。特别是，白细胞介素 17 介导的免疫在慢性气道感染期间发挥着双刃剑的作用。 一方面，它有助于控制铜绿假单胞菌负担，而另一方面，会加剧肺中性粒细胞增多和组织重塑。 

感染可以通过不同 CF 患者之间的传播而传播。过去，患有 CF 者经常参加夏季 “CF 营” 和其他娱乐聚会。医院将 CF 患者分组到公共区域，并且常规设备（例如雾化器）并未在个体患者之间进行消毒。 这导致更危险的细菌菌株在患者群体中传播。 因此，CF 患者现在在医疗机构中通常会相互隔离，且鼓励医疗保健提供者在检查 CF 患者时穿着长袍和手套，以限制有毒细菌菌株的传播。 

CF 患者的气道也可能长期被丝状真菌（如烟曲霉、芹孢子菌、土曲霉）和/或酵母菌（如白色念珠菌）定植； 其他不太常见的丝状真菌包括黄曲霉和构巢曲霉（在 CF 呼吸道分泌物中短暂出现）以及皮炎外管菌和多产Scedosporium（慢性气道定植菌）； 一些丝状真菌，如埃默森青霉和顶孢菌，几乎完全在 CF 患者中出现。以 CF 为特征的粘液纤毛清除缺陷与局部免疫紊乱有关。 此外，长期抗生素治疗和皮质类固醇治疗也可能促进真菌生长。 尽管真菌气道定植的临床相关性仍存在争议，但丝状真菌可能会导致局部炎症反应，从而导致肺功能进行性恶化，正如过敏性支气管肺曲霉菌病（过敏性支气管肺曲霉菌病）中常见的情况一样，过敏性支气管肺曲霉菌病是最常见的真菌病。 CF 的背景，涉及对曲霉属物种的 Th2 驱动的免疫反应。

诊 断

许多地方，所有新生儿在出生后的最初几天内都会接受囊性纤维化筛查，通常是通过血液检测高水平的免疫反应性胰蛋白酶原。测试呈阳性的新生儿或根据症状或家族史怀疑患有囊性纤维化的新生儿，然后进行汗液测试。 使用电流将毛果芸香碱驱动到皮肤，刺激出汗。 收集汗液并分析盐含量。 汗液中氯化物含量异常高表明 CFTR 功能失调； 然后，诊断患有囊性纤维化。基因检测也可用于识别通常与囊性纤维化相关的 CFTR 突变。 许多实验室可以检测 30-96 种常见的 CFTR 突变，可以识别超过 90% 的囊性纤维化患者。 

CF 患者的唾液和粘液中硫氰酸盐和次硫氰酸盐含量较低（Banfi 等人）。 对于较轻形式的 CF，跨上皮电位差测量可能会有所帮助。 CF 也可以通过 CFTR 基因突变的鉴定来诊断。 

许多情况下，父母做出诊断是因为婴儿尝起来很咸。具有单个 CFTR 基因突变拷贝（携带者）的个体，或者在极少数情况下，具有两个正常 CFTR 基因拷贝的个体，免疫反应性胰蛋白酶原水平可能会升高。 由于这些假阳性，新生儿 CF 筛查可能存在争议。 

到 2010 年，美国每个州都制定新生儿筛查计划，截至 2016 年，21 个欧洲国家至少在某些地区制定计划。

产 前

怀孕的妇女或计划怀孕的夫妇可以进行 CFTR 基因突变检测，以确定孩子出生时患有 CF 的风险。 通常首先对父母一方或双方进行检测，如果 CF 风险较高，则对胎儿进行检测。 美国妇产科学院建议所有想要怀孕者都接受检测，看看自己是否是携带者。 

由于胎儿发生 CF 需要父母双方传递 CFTR 基因的突变副本，且 CF 测试费用昂贵，因此通常首先对父母之一测试。 如果检测显示父母一方是 CFTR 基因突变携带者，则对另一方进行检测，以计算孩子患 CF 的风险。 CF 可能由一千多种不同的突变引起。截至 2016 年，通常仅测试最常见的突变，例如 ΔF508。多数商业可用的测试都会寻找 32 种或更少的不同突变。 如果一个家族存在已知罕见突变，则可对该突变进行特异性筛查。 由于目前的测试并未发现所有已知突变，因此阴性筛查并不能保证孩子不会患有 CF。 

怀孕期间，可以对胎盘（绒毛膜绒毛取样）或胎儿周围液体（羊膜穿刺术）检测。 然而，绒毛膜绒毛取样的胎儿死亡风险为百分之一，羊膜穿刺术的风险为二百分之一；最近的一项研究表明，这一风险可能要低得多，约为 1,600 分之一。 

从经济角度来看，对于囊性纤维化携带者夫妇来说，在比较植入前遗传学诊断 (PGD) 与自然受孕 (NC) 以及随后的产前检测和受影响妊娠流产时，PGD 可以提供净经济效益，直至产妇年龄在 40 岁左右，之后 NC 、产前检查、堕胎有较高的经济效益。

西式治疗

虽然目前还没有治愈 CF 的方法，但有几种治疗方法可供使用。 70年来，CF 的管理水平显著提高。 虽然 70 年前出生的婴儿不太可能活过一岁，但今天的婴儿可能会活到成年。 囊性纤维化治疗的最新进展意味着囊性纤维化患者可以过更充实的生活，更少地受到病情的困扰。 管理的基石是积极治疗气道感染，并鼓励良好的营养和积极的生活方式。 肺康复作为 CF 的治疗方法持续贯穿一生，旨在最大限度地提高器官功能，从而提高生活质量。 职业治疗师在囊性纤维化患者的康复过程中使用节能技术（ECT）。节能技术的例子有人体工程学原理、缩唇呼吸和横膈呼吸。CF 患者由于慢性肺部感染而容易出现疲劳和呼吸困难，因此减少活动期间消耗的能量可以帮助患者感觉更好并获得更多独立性。目前的治疗充其量只能延缓器官功能衰退。 由于疾病症状差异很大，治疗通常在专业多学科中心进行，并根据个人情况定制。 治疗目标是肺、胃肠道（包括胰酶补充剂）、生殖器官（包括辅助生殖技术）和心理支持。 

CF 治疗最一致的方面是限制和治疗由浓稠粘液和感染引起的肺部损伤，目标是维持生活质量。 静脉注射、吸入和口服抗生素用于治疗慢性和急性感染。 使用机械装置和吸入药物改变和清除粘稠的粘液。 这些疗法虽然有效，但可能非常耗时。 对于氧含量明显低者，建议在家进行氧疗。许多 CF 患者使用 probiotics (益生菌)，probiotics 认为能够纠正肠道菌群失调和炎症，但关于 probiotics 减少 CF 患者肺部病情恶化的有效性的临床试验证据尚不确定。

抗生素

许多囊性纤维化患者即使在健康情况下也始终服用一种或多种抗生素，以预防性抑制感染。 怀疑患有肺炎或发现肺功能明显下降时，绝对需要使用抗生素，且通常根据痰液分析结果和患者过去的反应选择。 此种长期治疗通常需要住院治疗并插入更持久的静脉注射，例如经外周插入的中心导管或 Port-a-Cath。 妥布霉素、黏菌素和氨曲南等抗生素的吸入治疗通常一次持续数月，通过阻止定植细菌的生长改善肺功能。吸入抗生素疗法通过抵抗感染帮助肺功能，但也存在明显的缺点，例如抗生素耐药性、耳鸣和声音变化。吸入左氧氟沙星可用于治疗感染囊性纤维化患者的铜绿假单胞菌。铜绿假单胞菌感染的早期治疗更容易、效果更好，使用雾化抗生素联合或不联合口服抗生素可根除可持续长达 2 年。当选择抗生素治疗铜绿假单胞菌引起的肺部感染的 CF 患者时对于囊性纤维化患者，目前尚不清楚抗生素的选择是否应基于单独（一次一种）抗生素的测试结果或相互组合的结果。 

口服抗生素，如环丙沙星或阿奇霉素，有助于预防感染或控制持续感染。所使用的氨基糖苷类抗生素（如妥布霉素）会导致听力丧失、内耳平衡系统受损或长期使用肾功能衰竭。为防止这些副作用，需要定期测量血液中抗生素的含量并进行相应调整。 

所有这些因素都与抗生素使用、疾病慢性性以及耐药细菌的出现有关，需要对抗生素辅助治疗等不同策略进行更多探索。目前，尚无可靠的临床试验证据表明抗生素治疗囊性纤维化和伯克霍尔德-切帕西亚-杆菌复合体 (Burkholderia cepacia complex) 患者肺部病情加重的有效性，或使用抗生素治疗囊性纤维化患者非结核分枝杆菌的有效性。

其他药物

有助于松弛分泌物的雾化药物包括 dornase α 和高渗盐水。Dornase 是重组人脱氧核糖核酸酶，可分解痰液中的 DNA，从而降低粘度。Dornase α 可改善肺功能，并可能降低病情加重的风险，但没有足够的证据表明比其他类似药物是否更有效。Dornase α 可能会改善肺功能，但没有强有力的证据表明它比其他高渗疗法更好。 

Denufosol 是研究药物，可打开替代氯离子通道，帮助液化粘液。吸入皮质类固醇是否有用尚不清楚，但停止吸入皮质类固醇治疗安全。 有证据表明皮质类固醇治疗可能会干扰生长而造成伤害。截至 2014 年尚未对肺炎球菌疫苗接种研究。截至 2014 年，随机对照试验尚无明确证据表明流感疫苗对囊性纤维化患者有益。 

Ivacaftor 是口服药物，用于治疗 CF，这是由于对 ivacaftor 诱导的 CFTR 蛋白增强有反应的许多特定突变所致。改善肺功能约 10%； 然而，截至 2014 年，很昂贵。上市第一年，美国的标价每年超过 30 万美元。2015 年 7 月，美国食品药品监督管理局批准lumacaftor/ivacaftor。 2018年，FDA 批准 ivacaftor/tezacaftor 联合用药； 制造商公布的标价为每年 292,000 美元。Tezacaftor 有助于将 CFTR 蛋白移动到细胞表面的正确位置，旨在治疗患有 F508del 突变者。 

2019年，联合药物 elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor 在美国上市，商品名为 Trikafta，批准用于 12 岁以上 CF 患者。2021 年，这一范围扩大到包括 6 岁以上的患者。欧洲，该药物于 2020 年获得批准，并以 Kaftrio 名义上市。用于具有 f508del 突变的患者，此种突变发生在约 90% 的囊性纤维化患者。根据囊性纤维化基金会的说法，“此种药物代表 CF 历史上最伟大的治疗进步，为该疾病的根本原因提供治疗方法，最终可以为 90% 的 CF 患者带来调节剂治疗。”在一项临床试验中，服用联合药物的参与者随后肺部症状恶化减少 63%，汗液氯化物浓度减少 41.8 mmol/L。通过减轻与囊性纤维化相关的一系列症状，该组合药物还显著改善该疾病患者的生活质量指标。该组合药物还已知与 CYP3A 诱导剂相互作用，例如用于治疗双相情感障碍的卡马西平，导致 elexafaftor/ivacaftor/tezacaftor 在体内循环浓度降低。 因此，不建议同时使用。美国的标价为每年 311,000 美元；然而，保险可能会承担大部分药物费用。 

熊去氧胆酸（一种胆汁盐）已被使用，但没有足够的数据表明它是否有效。

营养补充

目前尚不确定补充维生素 A 或 β-胡萝卜素是否对维生素 A 缺乏引起的眼和皮肤问题有影响。 

没有强有力的证据表明囊性纤维化患者可以通过增加维生素 D 摄入量预防骨质疏松症。 

对于维生素 E 缺乏症和囊性纤维化患者，有证据表明补充维生素 E 可以提高维生素 E 水平，尽管目前尚不确定补充对维生素 E 特异性缺乏症或肺功能有何影响。 

截至 2020 年，尚缺乏关于补充维生素 K 对囊性纤维化患者效果的有力证据。 

多项研究探讨补充 omega-3 脂肪酸对囊性纤维化患者的影响，但证据尚不确定是否有任何益处或副作用。

物理治疗

使用多种机械技术排出痰液并促进咳出。 胸部物理疗法是有益于短期气道清理的技术，呼吸治疗师每天用手敲击患者的胸部数次，以揭开秘密。 这种 “敲击效应” 也可以通过使用胸壁振荡或肺内敲击呼吸机的特定装置实现。 其他方法，例如双相胸甲通气和此类设备可用的相关清除模式，集成咳嗽辅助阶段以及用于排出分泌物的振动阶段。 这些都是便携式且适合家庭使用。 

另一种技术是呼气正压物理疗法，包括在呼气期间向气道提供背压。 这种效果是由面罩或吹口组成的装置提供，其中仅在呼气阶段施加阻力。该技术的操作原理似乎是通过侧支通气增加粘液后面的气压，同时暂时增加功能残余容量，防止呼气时小气道早期塌陷。 

随着肺部疾病恶化，可能需要机械呼吸支持。 患有 CF 者可能需要在夜间佩戴特殊口罩，以帮助将空气推入肺部。 这些机器称为双水平气道正压通气 (BiPAP) 呼吸机，有助于防止睡眠期间低血氧水平。 在物理治疗期间可以使用无创呼吸机改善痰液清除。目前尚不清楚这种治疗是否会对肺部病情加重或疾病进展产生影响。目前尚不清楚无创通气治疗对于改善囊性纤维化患者的运动能力有何作用。然而，作者指出，“无创通气可能是其他气道清除技术的有用辅助手段，特别是对于咳痰困难的囊性纤维化患者。”严重疾病期间，可能会在喉中放置导管（气管切开术）以实现由呼吸机支持的呼吸。 

对于儿童，初步研究表明按摩疗法可能有助于患者及其家人的生活质量。 

一些肺部感染需要手术切除肺部的感染部分。 如果多次需要这样做，肺功能就会严重下降。对于患有自发性或复发性气胸的 CF 患者，最有效的治疗方案尚不清楚。

移 植

随着肺功能和运动耐量下降，CF 患者可能需要肺移植。 尽管在其他疾病中可以进行单肺移植，但患有 CF 的患者必须更换双肺，因为剩余的肺可能含有可能感染移植肺的细菌。 可以同时进行胰腺或肝移植以减轻肝疾病和/或糖尿病。肺功能下降到需要机械装置的帮助或生存受到威胁时，需要考虑肺移植。根据《默克手册》，“随着经验和技术改进，治疗严重肺部疾病的双侧肺移植正变得更加常规和成功。患有 CF 的成人患者，移植后的中位生存期约为 9 年。”

中医辩证治疗

1.邪犯肺卫证

    症状：发病初起，咳嗽，咯痰不爽，痰色白或黏稠色黄，发热重，恶寒轻，无汗或少汗，口微渴，头痛，鼻塞，舌边尖红，苔薄白或微黄，脉浮数。

    治法：疏风清热，宣肺止咳。

2.痰热壅肺证

    症状：咳嗽，咳痰黄稠或咳铁锈色痰，呼吸气促，高热不退，胸膈痞满，按之疼痛，口渴烦躁，小便黄赤，大便干燥，舌红苔黄，脉洪数或滑数。

    治法：清热化痰，宽胸止咳。

3.热闭心包证

    症状：咳嗽气促，痰声辘辘，烦躁，神昏谵语，高热不退，甚则四肢厥冷，舌红绛，苔黄而干，脉细滑数。

    治法：清热解毒，化痰开窍。

4.阴竭阳脱证

    症状：高热骤降，大汗肢冷，颜面苍白，呼吸急迫，四肢厥冷，唇甲青紫，神志恍惚，舌淡青紫，脉微欲绝。

    治法：益气养阴，回阳固脱。

5.正虚邪恋证

    症状：干咳少痰，咳嗽声低，气短神疲，身热，手足心热，自汗或盗汗，心胸烦闷，口渴欲饮，或虚烦不眠，舌红，苔薄黄，脉细数。

    治法：益气养阴，润肺化痰。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

由于通过筛查进行早期诊断、更好的治疗和获得医疗保健，囊性纤维化的预后有所改善。 1959年，美国 CF 儿童的中位生存年龄为 6 个月。2010 年，女性的生存期估计为 37 岁，男性为 40 岁。加拿大中位生存期从 1982 年的 24 岁增加到 2007 年的 47.7 岁。美国 2016 年出生的 CF 患者在专科诊所接受护理后，预计预期寿命为 47.7 岁。 

美国截至 2009 年，年龄超过 18 岁的 CF 患者，92% 已高中毕业，67% 至少受过大学教育，15% 患有残疾，9% 失业，56% 单身 ，39% 已婚或与伴侣同居。

生活质量

慢性病可能很难控制。 CF 是慢性疾病，影响“消化道和呼吸道，导致全身营养不良和慢性呼吸道感染”。粘稠的分泌物堵塞肺部气道，常常引起炎症和严重的肺部感染。如果它受到损害，就会影响 CF 患者的生活质量以及完成日常琐事等任务的能力。 

根据施密茨 (Schmitz) 和 戈德贝克 (Goldbeck)（2006）的说法，CF 显著增加个人和家庭的情绪压力，“且必要耗时的日常治疗可能会对生活质量产生进一步负面影响”。然而，哈弗曼斯 (Havermans) 及其同事（2006 年）已经确定，参与囊性纤维化问卷修订版的年轻 CF 门诊患者“对某些生活质量领域的评价高于父母”。因此，患有囊性纤维化的门诊患者对自己有更积极的看法。 正如默克手册指出的那样，“通过适当支持，大多数患者可以在家庭和学校进行适合年龄的调整。尽管存在无数问题，但患者在教育、职业和婚姻方面的成功令人印象深刻。” 

此外，有很多方法可以提高 CF 患者的生活质量。 促进运动以增强肺功能。 将锻炼方案纳入 CF 患者的日常生活可以显著改善生活质量。 目前还没有明确的治疗 CF 的方法，但可以使用多种药物，例如粘液溶解剂、支气管扩张剂、类固醇和抗生素，目的分别是松弛粘液、扩张气道、减少炎症和对抗肺部感染。

流行病学

囊性纤维化是欧洲人最常见的限制生命的常染色体隐性遗传疾病。 美国约有 30,000 人患有 CF；多数是在 6 个月大时诊断出来。 加拿约有 4,000 人患有 CF。约 25 分之一的欧洲人后裔和 30 分之一的美国白人是 CF 突变携带者。 尽管 CF 在这些群体中不太常见，但约 4 分之一的西班牙裔人、65 分之一的非洲人和 90 分之一的亚洲人携带至少 1 种异常 CFTR 基因。爱尔兰是世界上 CF 患病率最高的国家，为 1353 分之一。 

虽然从技术上讲，CF 是罕见疾病，但被列为最普遍的缩短寿命的遗传性疾病之一。 在西方世界国家中最为常见。 芬兰是例外，该国只有 10 分之一的人携带 CF 突变。世界卫生组织指出，“欧盟，每 2000-3000 名新生儿中就有 1 人发现患有 CF ”。美国每 3,500 名儿童有 1 名出生时患有 CF。1997 年，美国约每 3,300 名白人儿童有 1 名出生时患有 CF。 相比之下，只有 15000 分之一的非洲裔美国儿童患有此种疾病，亚裔美国人这一比例更低，为 32000 分之一。 

囊性纤维化在男性和女性中的诊断率相同。 由于尚不清楚原因，数据显示男性的预期寿命往往比女性长，尽管最近的研究表明此种性别差距可能不再存在，可能是由于医疗保健设施改善。爱尔兰最近的一项研究发现女性荷尔蒙雌激素与 CF 的较差结果之间存在联系。 

CF 等位基因的分布因人群而异。 据估计，瑞典北部 ΔF508 携带者的频率为 20 分之一，立陶宛为 143 分之一，丹麦为 38 分之一。 171 名芬兰人和 151 名萨米人中未发现 ΔF508 携带者。ΔF508 确实存在于芬兰，但它是那里的少数等位基因。 据了解，芬兰仅 20 个家族（谱系）患有 CF。