视网膜母细胞瘤

赵砚峰 2022/10/18 写于合肥

概 述

视网膜母细胞瘤 (Rb) 是罕见肿瘤，从视网膜未成熟细胞迅速发展。视网膜是眼的光检测组织。 是儿童常见的原发性恶性眼内肿瘤，几乎只在幼儿发现。

尽管多数儿童在此种肿瘤幸存，但受影响的眼失去视力或需要将眼球摘除。

几乎半数患有视网膜母细胞瘤的儿童具有与视网膜母细胞瘤相关的遗传性缺陷。 由 13 号染色体基因 13q14（视网膜母细胞瘤蛋白）先天性突变引起。

症状和体征

普遍认为视网膜母细胞瘤是儿童侵袭性最强的眼内肿瘤。眼的存活和保存机会完全取决于严重程度。视网膜母细胞瘤极为罕见，美国每年只有约 200 - 300 例。纵观全球视网膜母细胞瘤，约 15,000 名儿童有 1 名患有这种恶性肿瘤，但这些数字不断增加。

由于早期诊断和早期治疗，眼内恶性肿瘤比眼外恶性肿瘤更容易治愈。婴儿筛查期间，如果像听力筛查一样结合眼部筛查，可能在更早年龄检测到，从而防止发展。白细胞增多是视网膜母细胞瘤的主要适应症，且是当肿瘤仍在眼内时。被危险的白色肿瘤反射光线时，红色视网膜的视野即已被挡住。如果肿瘤在眼内，则视网膜母细胞瘤可以在初始症状后最长 6 个月内治愈。如果有白眼症迹象没有在合理时间内访问眼科医生，诊断延迟可能会导致严重预后。由于诊断延迟则很严重，可导致眼球突出，然后认为是眼外。

视网膜母细胞瘤最常见和最明显的迹象是通过瞳孔观察到的视网膜外观异常，医学术语是白眼症，也称为黑蒙蒙猫眼反射。 其他体征和症状包括视力下降、青光眼发红和发炎，以及生长迟缓或发育迟缓。一些患有视网膜母细胞瘤的儿童会出现斜视。视网膜母细胞瘤在发展中国家出现晚期疾病，眼睛扩大是常见的发现。

根据肿瘤的位置，在使用检眼镜通过瞳孔行简单眼科检查可能会看到。通常只有在麻醉下（EUA）进行检查才能做出阳性诊断。白眼反射并不总是视网膜母细胞瘤的迹象，可能是由于光线反射不良或其他疾病（如 Coats 病）引起。

仅一只眼存在视野缺陷性红眼而另一只眼睛不存在，可能是视网膜母细胞瘤的征兆。更清晰的标志是“白眼”或“猫眼”。

原 因

染色体发现的基因突变会影响细胞在体内生长和发育方式。 RB1 或 MYCN 改变可导致视网膜母细胞瘤。

RB1

患有可遗传遗传形式的视网膜母细胞瘤儿童，13 号染色体上的 RB1 基因发生突变。RB1 是第 1 个克隆的肿瘤抑制基因。尽管 RB1 与 100 多种细胞蛋白相互作用，对细胞周期的负调节作用主要来自转录因子 E2F 结合和失活，从而抑制 S 期所需基因转录。

有缺陷的 RB1 基因可以遗传自父母中的任何一方；然而，一些儿童突变发生在胎儿发育的早期阶段。 RB1 等位基因表达为常染色体显性遗传，外显率为 90%。

遗传形式的视网膜母细胞瘤更可能是双侧。此外，遗传性单侧或双侧视网膜母细胞瘤可能与松果体母细胞瘤和其他恶性中线幕上原始神经外胚层肿瘤 (PNET) 相关。与 PNET 并发的视网膜母细胞瘤称为三侧视网膜母细胞瘤。最近的一项荟萃​​分析表明，在过去几十年中，三侧视网膜母细胞瘤的存活率显著提高。

视网膜母细胞瘤的发展可以通过两次打击模型解释。根据两次打击模型，两个等位基因都需要受到影响，因此视网膜细胞或细胞发育成肿瘤需要两个事件。第一个突变事件可以遗传（种系或体质），然后将出现在身体的所有细胞中。第二次“打击”导致剩余的正常等位基因（基因）丢失，并发生在特定的视网膜细胞内。散发、不可遗传的视网膜母细胞瘤，两种突变事件都发生在受精后的单个视网膜细胞内（体细胞事件）；散发性视网膜母细胞瘤多为单侧。

已经开发几种方法来检测 RB1 基因突变。将基因突变与呈现阶段相关联的尝试并未显出令人信服的相关证据。

MYCN

并非所有视网膜母细胞瘤病例都伴有 RB1 失活。 有报道只有一个 RB1 突变甚至两个功能性 RB1 等位基因的病例，表明视网膜母细胞瘤的其他致癌病变。 MYCN 癌基因的体细胞扩增是导致某些非遗传性、早发性、侵袭性、单侧视网膜母细胞瘤病例的原因。 MYCN 可以作为转录因子，通过调节细胞周期基因表达促进增殖。尽管 MYCN 扩增仅占视网膜母细胞瘤病例的 1.4%，但研究人员在 18% 的 6 个月以下诊断婴儿中发现。 诊断 MYCN 视网膜母细胞瘤的中位年龄为 4.5 个月，而患有具有两个 RB1 基因突变的非家族性单侧疾病的患者为 24 个月。

诊 断

视网膜母细胞瘤筛查应该是新生儿出生后前 3 个月“健康婴儿”筛查的一部分，包括：

    红色反射：用检眼镜或视网膜镜从约 30 厘米或 1 英尺处检查视网膜的正常红橙色反射，通常在光线昏暗或黑暗房间内进行。

    角膜光反射或 Hirschberg 测试：光线照射到每个角膜时，检查每只眼同一点上的光束是否对称，以帮助确定眼是否交叉。

    眼科检查：检查结构异常。

分 类

该病的两种形式是可遗传形式和不可遗传形式（所有肿瘤的发生需要基因组突变，但这并不意味着可遗传，或传播给后代）。约 55% 的视网膜母细胞瘤儿童具有非遗传形式。如果家族中不存在该病史，则该病标记为“散发性”，但这并不一定表明是不可遗传形式。双侧视网膜母细胞瘤通常可遗传，而单侧视网膜母细胞瘤通常不可遗传。

约三分之二的病例，只有一只眼受影响（单侧视网膜母细胞瘤）；另三分之一双眼均出现肿瘤（双侧视网膜母细胞瘤）。每只眼肿瘤的数量和大小可能不同。某些情况下，松果体或鞍上或鞍旁区（或在极少数情况下其他中线颅内位置）也会受到影响（三侧视网膜母细胞瘤）。选择疾病的治疗类型时要考虑肿瘤的位置、大小和数量。

鉴别诊断

    1. 持续性原发性玻璃体增生  是先天性眼发育异常，是由于胚胎、原发性玻璃体和玻璃体脉管系统未退化，从而导致眼变短，发展为白内障，并可能出现瞳孔变白。

    2. Coats 病  是典型的单侧病，特征是视网膜后面的血管异常发育，导致视网膜血管异常和视网膜脱离，类似于视网膜母细胞瘤。

    3. 弓蛔虫病  是眼寄生虫病，与接触受感染的幼犬有关，导致视网膜病变导致视网膜脱离。

    4. 早产儿视网膜病变  与低出生体重儿在出生后立即补充氧气有关，涉及视网膜组织损伤，可能导致视网膜脱离。

如果眼部检查异常进一步检查，可能包括影像学检查，例如 CT、MRI 和超声波。CT 和 MRI 可帮助确定结构异常并揭示钙沉积。 超声波可帮助确定肿瘤高度和厚度。 也可进行骨髓检查或腰椎穿刺以确定骨骼或脑转移。

形态学

遗传性和散发性视网膜母细胞瘤肉眼和显微镜下外观相同。 宏观检查，活的肿瘤细胞位于血管附近，坏死区则位于相对无血管区。 显微镜下可能存在未分化和分化单元。 未分化单元表现为深染细胞核的小圆形细胞集合； 分化单元包括 Flexner-Wintersteiner 玫瑰花结、Homer Wright 玫瑰花结，和来自光感受器分化的小花。

基因检测

确定导致儿童视网膜母细胞瘤 RB1 基因突变在受影响个体的临床治疗以及（未来）兄弟姐妹和子女的治疗中可能很重要。可能会在家庭中流行。

    1.双侧受影响个体和 13-15% 的单侧受影响个体，预计在血液中显示 RB1 突变。通过确定受影响个体的 RB1 突变，可检测（未来）兄弟姐妹、儿童和其他亲属突变；如果没有携带突变，儿童亲属就没有患视网膜母细胞瘤的风险，因此不需要经受创伤和麻醉检查。85% 单侧受影响患者，血液中未发现眼部肿瘤 RB1 突变，因此无需对兄弟姐妹进行分子检测或临床监测。

   2. 如果确定受影响个体 RB1 突变，可以检测高危妊娠中的羊膜细胞是否存在家族突变；携带突变基因的胎儿都可以提前分娩，从而可以对眼部肿

瘤早期治疗，从而获得更好的视觉效果。

  3.对于没有眼部肿瘤可供检测的单侧视网膜母细胞瘤病例，如果在高灵敏度分子检测后血液中未检测到 RB1 突变（即 RB1 突变检测灵敏度 > 93%），则种系 RB1 突变的风险降低至 1% 以下，对于受影响的个体及其未来后代，建议仅进行临床检查（而非麻醉检查）（国家视网膜母细胞瘤策略，加拿大护理指南）。

影 像

传统 B 超扫描可检测肿瘤钙化，高频 B 超扫描能够提供比传统超声更高的分辨率，并确定肿瘤与眼前部的距离。MRI 扫描可以检测高危特征，如视神经侵犯；脉络膜侵犯、巩膜侵犯和颅内侵犯。通常避免 CT 扫描，因为辐射会刺激 RB1 基因突变的患者形成更多眼部肿瘤。

分 期

为正确诊断视网膜母细胞瘤，必须遵循适当的指南正确分类肿瘤的风险。Algernon Reese 博士和 Robert Ellsworth 博士的 Reese-Ellsworth 分类系统普遍用于确定肿瘤大小、位置和多灶性。该系统最初用于通过使用外照射放射治疗确定最佳治疗效果，以及抢救眼球的可能性。由于化疗不是Reese-Ellsworth 分类系统的一部分，因此需要更新分类系统来预测化疗的治疗结果。眼内视网膜母细胞瘤的国际分类是目前使用的系统，由Murphree 及其同事创建。根据里斯和埃尔斯沃思的说法，有不同的群体具有不同的特征，以便将全球打捞归类为非常有利的类别，而不是非常不利的类别。为挽救受影响的眼，盘直径必须在 4D 左右，并位于赤道后方，以获得更高支持率。如果肿瘤的盘直径约为 10，并累及约 50% 的视网膜，则认为不宜挽救眼球，否则可能导致眼球摘除。根据 Murphree 的说法，根据特定肿瘤的特征，将不同的组分为非常低风险组和非常高风险组。非常低的风险意味着肿瘤必须小于3mm，且不能有玻璃体或视网膜下区病变。当患者的风险非常高时，肿瘤会呈现多种特征，必须采用保守治疗方式或剜除术治疗。

西式治疗

视网膜母细胞瘤治疗的首要任务是保护儿童生命，然后保护视力，再后将治疗并发症或副作用降至最低。具体治疗过程取决于具体病例，并由眼科医生与儿科肿瘤学家讨论后决定。正确的治疗还取决于突变类型，无论是种系 RB1 突变、散发性 RB1 突变还是带有功能性 RB1 的 MYCN 扩增。诊断时双眼受累的儿童通常需要多模式治疗（化疗、局部治疗）。

视网膜母细胞瘤的各种治疗方式包括：

    眼球摘除：多数患有单侧疾病的患者都患有晚期眼内疾病，因此通常进行眼球摘除，治愈率为 95%。在双侧 Rb者，眼球摘除术通常只适用于所有已知有效治疗失败或无有效视力的眼。

    外照射放射治疗（EBR）：EBR 最常见的适应症是双侧视网膜母细胞瘤患儿的眼，完成化疗和局部治疗后患有活动性或复发性病变。然而，据报道，接受 EBR 治疗的遗传病患者有 35% 二次癌症风险。

    近距离放射治疗：包括植入放射性植入物（斑块），通常位于肿瘤底部附近的巩膜。用作小肿瘤患者或包括之前EBR 治疗在内的初始治疗失败患者的主要治疗方法，或更频繁。

    热疗：包括直接向肿瘤加热，通常以红外线辐射形式。也用于治疗小肿瘤。

    激光光凝：仅适用于后部小肿瘤。氩或半导体激光器或氙弧用于凝固肿瘤所有血液供应。

    冷冻疗法：通过快速冷冻肿瘤组织，导致血管内皮损伤，并继发血栓形成和梗死。可以作为治疗周围小肿瘤或以前用其他方法治疗的复发性小肿瘤的主要方法。

    全身化疗：过去十年已成为治疗的前沿，以寻求保护眼球的措施，并避免 EBR 治疗的副作用。眼内视网膜母细胞瘤化疗的常见适应症包括较大的肿瘤，不能单独用局部治疗双侧肿瘤的儿童。肿瘤较小，但不能单独通过局部治疗控制时，也用于单侧病变者。

    动脉内化疗：化疗药物通过一根细导管局部注射，导管穿过腹股沟、主动脉和颈部，直接进入视血管。

    纳米颗粒化疗：为了减少系统性治疗的不良反应，已开发含有化疗药物（卡铂）的纳米颗粒载体近端（局部）注射，在无不良反应的动物模型中治疗视网膜母细胞瘤方面显示有希望的结果。

    化疗减毒：是一种综合方法，使用化疗初步缩小肿瘤大小，并使用辅助性局部治疗，如经瞳孔热疗控制肿瘤。

中医辩证治疗

1. 肝肾亏虚证

    症状：头晕目眩：肝肾阴血不足，无法上荣头目，导致脑窍失养。腰膝酸软：腰为肾之府，膝为筋之会，肝肾亏虚则筋骨失养。五心烦热：阴虚生内热，表现为手足心热、潮热盗汗。口干咽燥：阴液亏虚，津不上承。

    治法：滋补肝肾，养阴填精。

2. 目窍瘀阻证

    眼部症状：视力下降、视野缺损、眼底出血、视网膜血管阻塞、眼内出血（血灌瞳神）、眼外伤后遗症（如眼睑青紫肿硬）等。

    全身症状：头痛、眼胀、胸胁胀满、情志抑郁、食少嗳气等。

    舌象与脉象：舌质暗红或有瘀点、瘀斑，舌苔薄白或黄腻；脉象涩或弦紧。

    病机：气滞血瘀、痰浊凝聚，阻滞眼部气血运行，进一步加重视力损害。

    治法：活血化瘀。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

在发达国家，视网膜母细胞瘤是所有儿童肿瘤治愈率最高的一种（95-98%），超过 90% 的患者存活到成年。英国每年约有 40-50 例新病例诊断。良好的预后取决于儿童在医疗机构的早期表现。

迟发与预后不良有关。

遗传性视网膜母细胞瘤的幸存者在晚年患其他癌症的风险更高。

流行病学

视网膜母细胞瘤的终生累积发病率为全世界每 18000-30000 例活产中有一例视网膜母细胞瘤。发展中国家的发病率较高，归因于较低的社会经济地位和视网膜母细胞瘤组织中存在人类乳头状瘤病毒序列。

几乎80%的视网膜母细胞瘤儿童在三岁之前诊断，六岁以上儿童诊断极为罕见。英国双侧病例通常在 14-16 个月内出现，单侧病例的诊断高峰在 24 -30 个月。